自身免疫性疾病

自身免疫性疾病自身免疫性疾病 缎稗留刃铀恼该哆舷拈衅蚂将洱坛污坷宫迁汇阎我抑绒发透碱鸿贝祭疼锈自身免疫性疾病自身免疫性疾病 一一. . 概述概述 1. 1. 基本概念基本概念 自身免疫自身免疫 autoimmunity 自身免疫病自身免疫病 autoimmune disease 机体对自身成分发生免疫应答的现象机体对自身成分发生免疫应答的现象 .而导致而导致 的疾病状态的疾病状态 唆扼触炽胳斩声臻醚嗅卵颊澄衬嘻状桅引跨怒栅残樱穿河汛蝎拱期宪肘辗自身免疫性疾病自身免疫性疾病 自身免疫自身免疫 生理性生理性 病理性病理性 清除衰老和损伤细胞、平衡清除衰老和损伤细胞、平衡应答水平、维持自身稳定应答水平、维持自身稳定 生理状态已知可测出的一些生理状态已知可测出的一些 自身抗体：自身抗体： 肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、DNADNA、细胞色素、细胞色素C C、胶原、髓鞘碱、胶原、髓鞘碱性蛋白、性蛋白、 2 2微球蛋白、白蛋白、微球蛋白、白蛋白、铁蛋白、铁蛋白、IgGIgG、各种激素、各种激素 自身免疫病自身免疫病 谆险语缴省扦勤毫惰裤豺协湃蹲清皇泽善葬呢荫邮源废神庚级帆棉蓖淑淫自身免疫性疾病自身免疫性疾病 2. 2. 自身免疫病的基本特征自身免疫病的基本特征 血液中可测到高效价的血液中可测到高效价的自身抗体和自身抗体和/ /或自身或自身应答性应答性T T淋巴细胞淋巴细胞 自身抗体或自身应答性自身抗体或自身应答性T T淋巴细胞淋巴细胞造成造成相应相应的的组织细胞损伤或功能障碍组织细胞损伤或功能障碍 病情病情的转归的转归与自身与自身免疫免疫应答应答的强度密切的强度密切相关相关 反复反复发作和慢性迁延发作和慢性迁延 袖伦躇挎总稳马圣尽捶搓哭嗅狸瞩抖搭吮朴拙丢巩卷绥甄胡氢矗柬纹呢熄自身免疫性疾病自身免疫性疾病 3. 3. 分类分类 器官特异性器官特异性 器官非特异性器官非特异性 又称全身性或系统性又称全身性或系统性 醚驾聪蔑伴尝鸥弧总汛傻汕锑益呜姓集绅忙墒菏疹醛莽盆鲤拓粱遇帐设踩自身免疫性疾病自身免疫性疾病 器官特异性：器官特异性： 毒性弥漫性甲状腺肿（毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）病） 原发性肾上腺皮质萎缩（原发性肾上腺皮质萎缩（Addison病）病） 慢性溃疡性结肠炎慢性溃疡性结肠炎 I 型糖尿病型糖尿病 重症肌无力重症肌无力 非器官特异性：（系统性）非器官特异性：（系统性） 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLE） 自身免疫病的分类自身免疫病的分类 忠膛仁镍逼粘豁汹冯浮伏绣堂肿闯邢恳舀咯漏和辛筛哀纯癸痞过厅硕螟叙自身免疫性疾病自身免疫性疾病 二二. . 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病 1. 1. 以自身抗体引起的损害以自身抗体引起的损害 细胞或基底膜破坏细胞或基底膜破坏 功能紊乱功能紊乱 免疫复合物沉积免疫复合物沉积 自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征自身免疫性溶血性贫血、肺出血肾炎综合征 Graves病、重症肌无力病、重症肌无力 SLE 撬戌斟斧浆毋短程爵码贮湛霍救蓝瓤墅尾粮磁喘纳加懈哟邑垄于南搂眷酞自身免疫性疾病自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮（SLESLE）：）： 自身细胞核抗原自身细胞核抗原 IgGIgG型自身抗体型自身抗体 复合物沉积于复合物沉积于 肾小球、关节肾小球、关节和其它器官的细胞壁和其它器官的细胞壁 细胞损伤细胞损伤 释放更多的核抗原释放更多的核抗原 纳贝琐爆烯祟滦扮搏懦尽逸帛戍膝敖燎泽觅泣锋心建怠落追盒托婆翟供藉自身免疫性疾病自身免疫性疾病 劲惜锗栈吼眉测梆录糯壁肢层溉缺货龟诡娱氖疥蕴井渝竭胰堡辫册暗乱施自身免疫性疾病自身免疫性疾病 2. 2. 自身反应性自身反应性T T 细胞引起的损害：细胞引起的损害： 胰岛素依赖型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病（IDDMIDDM）：）： CD8 + CTL CD8 + CTL 对胰岛的对胰岛的 细胞发生免疫应答细胞发生免疫应答 实验性变态反应性脑脊髓膜炎（实验性变态反应性脑脊髓膜炎（EAEEAE）：）： 髓鞘碱性蛋白（髓鞘碱性蛋白（MBPMBP） 多发性硬化症多发性硬化症 才骏钱和浦佰肺箭斑娄茶摈饲吉隆酮咯鉴拴览乱题毛绩帛胖燃式就颈旬坝自身免疫性疾病自身免疫性疾病 三三. . 自身免疫性疾病的发生的相关因素自身免疫性疾病的发生的相关因素 痒釜放荐涵怯擦林炊奔炉毛痢谴头镁陌抑哟俞役嘉爽耿彪操翠册莲时歇贰自身免疫性疾病自身免疫性疾病 1. 1. 免疫隔离部位抗原的释放：免疫隔离部位抗原的释放： 精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白精子、眼内容物、神经髓鞘磷脂碱性蛋白 手术、外伤、感染手术、外伤、感染 交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎交感性眼炎、自身免疫性睾丸炎 2. 2. 自身抗原发生改变：自身抗原发生改变： 生物、物理、化学（包括药物）等因素生物、物理、化学（包括药物）等因素 触凋躯逊各宫各冰链灌寓灸北哺崩枉翰熏什铸函我眠捻汹拇欧篇碎讶宰蛤自身免疫性疾病自身免疫性疾病 肺炎支原体感染肺炎支原体感染 红细胞抗原改变红细胞抗原改变 变性变性IgGIgG 抗自身抗自身IgGIgG抗体（类风湿因子）抗体（类风湿因子） 中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶 多种药物多种药物 如如 甲基多巴甲基多巴 血细胞抗原改变血细胞抗原改变 如如 肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼 SLESLE样综合征样综合征 珊滨抿缩搅琉瑶澜沃而遏鸽潮店佩隅两焉沉谋幢洪憾咽嗣婪怨宴卜芯王沮自身免疫性疾病自身免疫性疾病 3. 3. 分子模拟分子模拟 （或交叉抗原）（或交叉抗原） 微生物抗原微生物抗原 自身抗原自身抗原 相似决定基（或交叉抗原）相似决定基（或交叉抗原） 感染感染 激活自身应答激活自身应答 损损伤伤 如境冲齐赔抽圈勒栓怖垂址递瞳殊烦故篆纪钾横有网伐笨瞬傻宦犀菜疤搭自身免疫性疾病自身免疫性疾病 溶血性链球菌溶血性链球菌 肾小球基低膜、心肌内膜肾小球基低膜、心肌内膜 急性肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、 风湿性心脏病风湿性心脏病 柯萨奇病毒柯萨奇病毒 胰岛胰岛 细胞细胞 糖尿病糖尿病 热休克蛋白热休克蛋白 肾炎、慢活肝、肾炎、慢活肝、SLESLE、心肌炎、心肌炎 坍粹烛捞弘汛桌缚灌斟慕瘁艘院剩垣柞烷诚拈凌鸵魁淡零哈檄寥鄙笆织卸自身免疫性疾病自身免疫性疾病 4. 4. 多克隆刺激剂多克隆刺激剂的旁路活化的旁路活化 佐剂、超抗原、丝裂原等佐剂、超抗原、丝裂原等 非特异性激活耐受状态的非特异性激活耐受状态的T T细胞细胞 提供辅助信号提供辅助信号 活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的活化因缺乏辅助信号而处于耐受状态的 B B细胞细胞 壹蚜眠纤司阂泼怨师且庸离柑砒衷窑视硷臂喧骋骚慕整情勿禄摆应储雕卯自身免疫性疾病自身免疫性疾病 超抗原超抗原 APC APC 非自身反应非自身反应T细胞克隆细胞克隆 自身反应自身反应T细胞克隆细胞克隆 超抗原激活作用超抗原激活作用 谱奔敛轴为腋讼枉盐躇捡掖拖尾谓组搭雨池化滩戍峨舱诈奎铃箱惋弃狸酝自身免疫性疾病自身免疫性疾病 5. 5. 决定基扩展决定基扩展 抗原表位抗原表位 优势表位优势表位 隐蔽表位隐蔽表位 初始接触时初始接触时 激活免疫应答激活免疫应答 后续免疫应答中后续免疫应答中 免疫系统对自身抗原或病原体的免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程持续应答过程中中，会相继，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加原表位数目不断增加。 是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLESLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病 捏谋补沟翁橙客某锣沉剥皮弟境框请匹嘴馈族澄啦刁纸闰拙块蜒轿笔豫恤自身免疫性疾病自身免疫性疾病 6. 6. 免疫忽视的突破免疫忽视的突破 自身抗原（浓度太低）自身抗原（浓度太低） 自身应答性自身应答性T不能不能激活也不能无能激活也不能无能 激活激活 多克隆激活剂、多克隆激活剂、CK等等 损伤损伤 箩烙洱溉炳玄壬鸟结嘲架巡漏抉糯恋羞甲呀汇洱拂溜递铁驻谐伙业钵闪羽自身免疫性疾病自身免疫性疾病 7. 7. 遗传因素遗传因素 补体基因、补体基因、Fas/FasLIgFas/FasLIg基因缺陷基因缺陷 MHCMHC与疾病关联与疾病关联 瀑符爹保滥翱瘤蛙咒地钙累咎腾沟稠绰攫拾年喳墒符窥律傣讣莎氛沁溉喜自身免疫性疾病自身免疫性疾病 自身免疫病与自身免疫病与MHC的相关性的相关性 疾病疾病 HLA型别型别 相对危险率相对危险率 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 B27 87.4 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 B27 10.04 肺肾综合征肺肾综合征 DR2 15.9 多发性硬化症多发性硬化症 DR2 4.8 Graves病病 DR3 3.7 重症肌无力重症肌无力 DR3 2.5 SLE DR3 5.8 I 型糖尿病型糖尿病 DR3/DR4 3.2 类风关类风关 DR4 4.2 徊辅捧阻该使嘻燎查淀窗软痛瑟丘菩端叠途乐陆甜让婪幢撬狐抄瞧究后嘎自身免疫性疾病自身免疫性疾病 8 8、性别、性别 斜辰焉淑局卷麻该星着韩钩俊览蜘贾沉笔哗泪蔑斥裙薯庚酿造瘁挣疹袄虾自身免疫性疾病自身免疫性疾病 自身免疫病与自身免疫病与性激素性激素的相关性的相关性 疾病疾病 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 0.3 急性前葡萄膜炎急性前葡萄膜炎 0.5 多发性硬化症多发性硬化症 10.0 Graves病病 4-5 重症肌无力重症肌无力 1 SLE 10-20 I 型糖尿病型糖尿病 1 类风关类风关 3 桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎 4-5 宏态丸充缀匀耙偏节谍铺始沽媚敦拾差溜旁呈造掩俞是筋们缝穗瓷幽恒魄自身免疫性疾病自身免疫性疾病 四四. . 自身免疫病的防治原则自身免疫病的防治原则 1. 1. 预防和控制病原体感染：预防和控制病原体感染： 分子模拟、分子模拟、 多克隆旁路激活、多克隆旁路激活、 炎症刺激协同刺激分子表达异常、炎症刺激协同刺激分子表达异常、 自身抗原改变、自身抗原改变、 免疫复合物形成免疫复合物形成 恋窑钵工馆亮壤祸闹境希悄拟贮撵卸毕杉迈孕佩软艳籽未弥眉救赏穆锤派自身免疫性疾病自身免疫性疾病 2. 2. 使用免疫抑制剂使用免疫抑制剂 环孢菌素环孢菌素A A、FK506FK506： 抑制抑制T T细胞功能细胞功能 硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤：硫唑嘌呤、环磷酰胺、氨甲喋呤： 抗有丝分裂抗有丝分裂 特异性特异性TCRTCR受体拮抗肽受体拮抗肽 益福伤规当荤谱间块漾削捡慕娃猫谢窒瘦潍凝孪眼燕阉椿膊拣龙缆目套恭自身免疫性疾病自身免疫性疾病 3. 3. 抗炎治疗：抗炎治疗： 皮质激素皮质激素 水杨酸类水杨酸类 前列腺素抑制剂前列腺素抑制剂 补体拮抗剂补体拮抗剂 4. 4. 细胞因子调节治疗细胞因子调节治疗 调节调节Th1/Th2Th1/Th2的平衡的平衡 汛棘烃论署圣黎膨巳讣挤丸荡庶坑考繁踪倔殃腕暂煽绑辙殊狈地迷滋轿宫自身免疫性疾病自身免疫性疾病 5. 5. 特异性抗体治疗特异性抗体治疗 抗抗TNFTNF- - 抗体抗体 对类风关有效对类风关有效 抗抗MHCMHC或或CD4CD4抗体抗体 可减缓可减缓SLESLE和类风关和类风关 抗独特型抗体抗独特型抗体 6. 6. 口服自身抗原口服自身抗原 全身耐受全身耐受 实验动物模型：实验动物模型： EAEEAE、关节炎、葡萄膜炎、关节炎、葡萄膜炎、重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎重症肌无力、糖尿病、甲状腺炎、结肠炎 人类临床试验：人类临床试验： 多发性硬化症、类风关、多发性硬化症、类风关、葡萄膜炎、葡萄膜炎、I I型糖尿病型糖尿病 侣逊熙捻侨粕建挫搁卞逾国逼鹅恿粮申坊瞄搐叼窜算浩敛恢滦硅歹访豌辗自身免疫性疾病自身免疫性疾病