专家版诊断驱动治疗幻灯

与时俱进与时偕行诊断驱动治疗的临床价值及实践应用侵袭性真菌感染(IFI)的特征高发性隐蔽性危重性IFI发生率高，但传统诊断方法报告的诊断率低1.Pagano L, et al. Haematologica. 2001;86:862-807. 2.Pagano L, et al. Haematologica 2006;91:1068-1075.3.Cornely OA, et al. N Engl J Med. 2007;356:348-359.4.Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075. 1.Ullmann AJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:335-347.2.Wingard JR, et al. Blood. 2010;116:5111-5118.3.Kontoyiannis DP, et al. Clin Infect Dis. 2010;50:1091-1100.4.Sinko J, et al. Transpl Infect Dis. 2008;10:106-109.5.Chamilos G, et al. Haematologica. 2006:91:1068-1075.6.50%12.30%8.00%31.20%0%5%10%15%20%25%30%35%Pagano(2001)Pagano(2006)Cornely(2007)Chamilos(2006)急性白血病患者尸检9.00%10.50%8.10%26.30%30.30%0%5%10%15%20%25%30%35%Ullman(2007)Wingard(2006)Transnet(2010)Chamilos(2006)异基因HSCT受者尸检Sinko(2008)血液科侵袭性真菌感染的死亡率仍高Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464血液恶性肿瘤造血干细胞移植诊断后天数诊断后天数0306090030609059.6%62.4% PATH AlliancePATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大注册研究（包括美国和加拿大2525个中心的前瞻性监测个中心的前瞻性监测网络）中网络）中2004-20082004-2008年的年的960960例侵袭性曲霉感染患者例侵袭性曲霉感染患者早诊断、早治疗是降低IFI相关发病和死亡的关键IFI早期诊断及治疗显著提高总体生存率Hahn-Ast C, et al. J Antimicrob Chemother 2010; 65: 761768回顾性研究回顾性研究：德国某：德国某社区医社区医院院19951995年至年至20062006年年592592例恶例恶性血液病患者、计性血液病患者、计16931693次化次化疗后骨髓抑制期间的疗后骨髓抑制期间的IFIIFI发发生率、真菌相关的死亡率及生率、真菌相关的死亡率及总体生存情况总体生存情况总体生存(OS)中位时间：确诊：56天临床诊断：138天拟诊：209天P=0.024抗真菌诊疗策略新进展Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327抗真菌诊疗策略新进展Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327抗真菌诊疗策略新进展Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327经验性治疗：定义中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页 对于具有侵袭性真菌病(IFD)危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3-7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。发热为治疗起点不需要具备任何微生物学或影像学证据抗生素治疗超过抗生素治疗超过4 4天，发热天，发热经验性治疗经验性治疗：诊疗路径Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53Use to buy time to diagnosis* 多学科团队协作经验性治疗兴起于1980 s：相关临床研究Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia.Pizzo PA, et al. Am J Med 1982;72:101-111Empiric antifungal therapy in febrile granulocytopenic patients.EORTC International Antimicrobial Therapy Cooperative Group, et al. Am J Med 1989;86:668-672Empiric antifungal therapy for patients with neutropenia and persistent fever: systematic review and meta-analysisGoldberg E, et al. Eur J Cancer 2008;44:2192-2203最早关于经验性治疗的报道但是，经验性治疗存在一些潜在缺陷药物副作用经验性治疗以非特异性的发热症状为治疗起点，针对性不强医疗支出诱导耐药如何弥补上述缺陷？ 不可否认，时间对于IFD管理至关重要；但这不应成为理由，而不去试图更精确的区分哪些患者应接受抗真菌治疗，而哪些不用治疗1。 Ben E De Pauw教授（国际感染病学权威专著曼德尔道格拉斯贝内特感染病学作者之一）1. Ben E. de Pauw. Clin Infect Dis 2005;41(9):1251-3; 2. Shigeru Kohno. Clinical Infectious Diseases 2008; 47:11857感染性疾病治疗的基本原则2：在正确的时间、给正确的患者、正确的药物Giving appropriate drugs to the right person at the proper time技术发展：使得更加精准的诊断作为治疗起点成为可能C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013; 7: 51-581980s21世纪初未来 诊断技术有限 持续发热作为治疗起点 影像学技术(CT等) 血清学检查(GM等) 分子诊断技术(PCR等)经验性治疗诊断驱动治疗抗真菌诊疗策略新进展Maertens JA, et al. Haematologica . 2012: 97:325-327何为“诊断驱动治疗”？ 当患者出现广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（肺部CT出现感染改变等），未达到确诊或临床诊断时给予抗真菌治疗：拟诊和未确定IFD 血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则（第四次修订版）中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页诊断驱动治疗的核心：诊断驱动治疗Diagnostic-Driven Treatment诊断驱动治疗：诊疗路径Agrawal S, et al. J Antimicrob Chemother 2011;66:i45-i53*Further diagnosis could include bronchoscopy with bronchoalveloar lavage, calcofluor testing, galactomannan antigen, PCR and image-guided or surgical biopsy of any lesions. Multidisciplinary team input important at this stage.诊断驱动治疗：相关循证证据 前瞻性非比较性研究1 Maertens (2005) 2 Barnes (2009) 3 Dignan (2009) 4 Girmenia (2010)5 Aguilar-Guisado (2010) 6 随机双盲研究（RCT）1 Cordonnier (2009) 7 Hebart (2009) 8 Tan (2011) 9 Blennow (2010) 101. C. Oria Morrissey. Curr Fungal Infect Rep 2013;7:51-58; 2. Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-12503. Barnes RA, et al. J Clin Pathol. 2009;62:6469; 4. Dignan FL, et al. Bone Marrow Transplant. 2009;44:51565. Girmenia C, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 667-674; 6. Aguilar-Guisado M, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:159164; 7. Cordonnier C et al. Clin Infect Dis. 2009;48(8):1042-1051; 8. Hebart H et al. Bone Marrow Transplant. 2009;43(7):553-561; 9. Tan BH, et al. Int J Infect Dis. 2011;15:350356.; 10. Blennow O, et al. Bone Marrow Transplant. 2010;45:171017182005年研究首次提出“抢先治疗”(诊断驱动治疗)概念，并评估其可行性Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250主要研究结果Maertens J et al. Clin Infect Dis. 2005;41(9):1242-1250136例次急性白血病高危患者19例次无发热117例次发热并伴粒细胞缺乏41例次应进行抗真菌经验性治疗（35%）GM连续两次0.5（19例）+肺部CT异常和BALF培养阳性继续GM及其他检测和临床观察最终只有9例早期开始抗真菌诊断驱使治疗（7.7%）9例确诊或临床诊断IA2例死于IA，无患者出现肺外播散性曲霉菌感染9例确诊或临床诊断IA2例确诊光滑念珠菌血症只有1例毛霉菌感染患者漏治1抗真菌治疗78%2GM实验与肺CT联合指导的诊断驱动治疗只漏治了1例毛霉菌感染患者3采取诊断驱动治疗策略IA患者3个月生存率为63.1%，与IFI患者总体生存率63.6%相当经验性治疗：持续或反复发热抢先（诊断驱动治疗）：临床、影像学、GM检查提示真菌感染主要终点：粒缺恢复以后主要终点：粒缺恢复以后1414天的患者生存率天的患者生存率Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51PREVERT研究：首个RCT研究，诊断驱动 vs. 经验性治疗法国13家教学医院进行的前瞻性、随机、开放标签、非劣效研究主要研究结果Clin Infect Dis. 2009 Apr 15;48(8):1042-51诊断驱动治疗组143例根据临床症状、实验室检查影像学检查开始接受抗真菌治疗比例发热至开始治疗时间治疗后持续发热时间治疗费用p0.01p0.001p0.001293例粒缺患者经验性治疗 & 诊断驱动治疗经验性治疗诊断驱动治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费，但检测费用更高治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFI的发生率低于诊断驱使治疗，感染相关死亡率与诊断驱使治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能2013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗(目前）中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗目标治疗2013指南修订：首次明确提出诊断驱动治疗（未来）中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗目标治疗立足当前，与时偕行：如何落到临床实践？1. 如何看待两种治疗策略？诊断驱动治疗经验性治疗尽管诊断驱动治疗将会是未来抗真菌治疗的趋势，尽管诊断驱动治疗将会是未来抗真菌治疗的趋势，但两种治疗策略不应被看作是互不兼容的：但两种治疗策略不应被看作是互不兼容的： 因地制宜：诊断设备？CT读片能力？ 因人而异：低危 & 高危，或者其他？Shigeru Kohno. Clinical Infectious Diseases 2008; 47:118572. 优选哪些诊断手段驱动抗真菌治疗？C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495胸部高分辨CTGM试验G试验PCR评价标准：Reliable(可靠性) & Readily(可行性)不同诊断手段的评价1. C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495；2. 翁心华等，中华内科杂志2013年 第52卷第8期第634-635页胸部CTGM试验G试验PCR GM试验极大提高了IFD的早期诊断和治疗效果 2 诸多临床实践问题：判断折点、假阳性/假阴性等1 目前只在小规模病例中进行了评价，尚待进一步研究1 目前尚未商用标准化，限制了其广泛临床应用1胸部CT对于诊断驱动治疗的临床价值又如何呢？曲霉始终是血液科患者最主要的致病真菌MD Anderson癌症中心20年白血病患者尸检报告显示：曲霉及氟康唑耐药的非白色念珠菌的检出率呈上升趋势曲霉菌55% 烟曲霉 1% 黄曲霉 5% 土曲霉 5% 未分类 43.6%曲霉菌58% 烟曲霉 12% 黄曲霉 9% 土曲霉 9% 未分类 32%伊氏肺孢子菌4%地方性真菌1%镰刀菌属7%接合菌7%地方性真菌3.5%镰刀菌属5.3%接合菌9%念珠菌40% 白念 11% 克柔 4% 光滑 7% 热带 6% 其他/混合 13%念珠菌26% 白念 4% 克柔 5% 光滑 9% 热带 4% 其他/混合 13%Leukemia patients, M. D. Anderson Cancer Center, CID, 2010, 50: 405-151990-1999年2000-2008年76%3.60%3.10%2.80%0.60%3.90%10%0%10%20%30%40%50%60%70%80%肺气管支气管窦皮肤/软组织中枢其他多部位肺部感染是侵袭性曲霉菌感染的主要部位Steinbach WJ, et al. Journal of Infection 2012; 65: 453-464 PATH Alliance注册研究（包括美国和加拿大25个中心的前瞻性监测网络）中2004-2008年的960例侵袭性曲霉感染患者感染部位患者百分比 (%)多部位感染患者中81例有肺部感染，故全部人群中肺部感染的发生率为85.2%侵袭性肺曲霉病分类和病谱半侵袭性肺曲霉病(semi-invasive pulmonary aspergillosis)（1）慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotizing pulmonary asp. CNPA） （2）坏死性曲霉性支气管炎(necrotizing aspergilosis bronchitis)侵袭性肺曲霉病(invasive pulmonary aspergillosis) （1）气道侵袭性曲霉病(airway invasive aspergillosis，AWIA)：组织学曲霉侵犯气道基底膜，通常没有或很少血管浸润和凝固性坏死。按定位细分为: 气管支气管炎； 支气管肺炎； 细支气管炎； 阻塞性支气管曲霉病(?)。亦有按形态或宿主免疫状态分类者。（2）血管侵袭性曲霉病(angio-invasive aspergillosis, AGIA)：组织学改变为霉菌侵犯肺的小到中等大小肺动脉导致闭塞，形成出血坏死性小结节，或以胸膜为基底的楔形出血性梗死。Silveira F, Paterson DL. Curr Opin Pulm Med. 2005 May;11(3):242-6Franquet T et al. Radio Graphics 2001;21:825-837Denning DW. CID 1998; 26:781-805曲霉感染：特征性影像学表现 胸部CT： 致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity)中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9典型的大结节伴 “晕轮征”凝固性坏死凝固性坏死急性出血急性出血“晕轮征”的组织学特征 Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-938基于“晕轮征”的IA抢先治疗提高了患者生存机率 一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义Greene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-942.9%(P0.01)有特征性CT改变患者，对抗真菌治疗（如伏立康唑）的反应更佳62.30%40.90%41.50%15.80%0%10%20%30%40%50%60%70%伏立康唑两性霉素B有halo sign无halo signGreene RE, Schlamm HT, Oestmann JW.et al. Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis: clinical significance of the halo sign. Clin. Infect Dis. 2007 44: 373-9 一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义P0.05P0.01治疗有效率 (%)EORTC/MSG标准：重视非特征性CT表现的临床意义De Pauw B, Clin Infect Dis 2008; 46: 1813绝大多数免疫缺陷的肺曲霉病患者肺部浸润是局限性、而非弥漫性的，表现为至少一个大结节，伴或不伴halo sign。但也可表现为楔形浸润和肺段或肺叶的实变。一项回顾性研究：非特异性CT表现同样具有重要临床意义2003.1-2009.12间的125例次患者，根据EORTC-MSG标准： 符合任一3项特征性CT改变：确诊(proven)或临床诊断(probable)（N=83，对照组） 不符合上述3项特征性病变，但有肺部侵袭性病变(pulmonary infiltrates) （N=42，病例组）Clin Infect Dis 2010:51:1273-80 对于预先设定的终点：4/6/12周生存率，两组无显著差别； 病例组中有26例患者后续又进行了影像学检查，其中11例患者被重新归为对照组 -非特征性改变可能变为特征性改变，临床中需提高警惕侵袭性肺曲霉病的特征性和非特征性改变 一项荟萃总结分析全球235例侵袭性肺曲霉感染患者的胸部CT研究，目的在于评价胸部CT用于提示早期诊断及治疗的意义Greene RE et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):373-9.影像学特征发生率(%)结节(直径1cm)94.5%晕轮征60.9%实变30.2%结节，梗塞形成26.8%空洞性病灶20.4%空气支气管像15.7%成簇的小结节(直径1cm)10.6%胸腔积液10.6%中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志2013年 第52卷第8期第704-709页拟 诊诊断驱动治疗未确定 特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成） 非特征性临床或影像学表现新指南：首次提出了非特征性影像学改变的价值因此，特异性及非特异性改变都应被积极关注综上所述：建立基于胸部CT的诊断驱动治疗C. O. Morrissey. Internal Medicine Journal 2008;38:477-495 总体来说，现有研究提供了足够的证据推荐医生将HRCT检查整合入持续性发热待查（PFUO）患者的管理流程，其他可考虑的包括曲霉GM试验和曲霉PCR检测。诊断驱动治疗：诊疗路径*进一步诊断包括肺泡灌洗、GM试验、手术活检等 #多学科协作Take home message 侵袭性真菌感染具有高发、隐蔽、危重的特点，早期诊断、早期治疗对于降低IFI相关发病和死亡至关重要 与时俱进（治疗观念）：诊断技术发展，诊断驱动治疗策略应时而生：兼顾及时性与针对性，是血液科抗真菌治疗的趋势； 与时偕行（临床实践）： 从“可靠性”（快速/准确等）和“可行性”（可获得性/价格等）评价，CT是驱动治疗的重要诊断手段：特征性 & 非特征性改变Claudio ViscoliTHANKS