不宁腿综合征(复旦大学华山医院+王坚)

复 旦 大 学 华 山 医 院 王 坚NEUROLOGY q 不 安 腿 综 合 征 (Restless legs Syndrome， RLS)在 临 床 上 并 不 少 见 q对 健 康 虽 然 没 有 直 接 威 胁 ， 但 重 的 病 人 十 分痛 苦 而 轻 的 病 人 又 经 常 延 误 诊 断 。q是 临 床 上 的 一 个 难 题 。 q最 早 于 1672年 一 位 英 国 医 生 Thomas Willis用 拉 丁 文 作 了 描 述 至 1685年 才 翻 成英 文 发 表 。q1945年 由 瑞 典 神 经 病 学 家 Ekbon首 先 对 8例病 人 进 行 了 详 细 描 述 后 并 于 1945后 正 式 称 之为 不 安 腿 综 合 征 。 也 称 为 Ekbom综 合 征 。q1995年 国 际 不 安 腿 综 合 征 研 究 组 确 定 了 诊断 标 准 q老 年 好 发q女 性 男 性q不 同 人 种 的 患 病 率 西 方 人 种 ： 4 15 东 方 人 种 ： 21岁 以 上 0.1% 55岁 以 上 0.6% q阳 性 家 族 史 ： 65 ， 常 染 色 体 显 性 遗 传 。 40岁 前 起 病 ： 常 有 家 族 史 50岁 后 起 病 ： 家 族 史 少 ， 常 伴 周 围 神 经 病qRLS患 者 一 级 亲 属 患 RLS的 风 险 增 加 3.3倍 怀 孕 周 围 神 经 病 慢 性 肾 功 能 衰 竭缺 铁 性 贫 血 腰 骶 根 性 神 经 病 糖 尿 病叶 酸 缺 乏 脊 髓 病 风 湿 性 关 节 炎维 生 素 B12缺 乏 帕 金 森 病 甲 状 腺 功 能 低 下胃 部 分 切 除 术 后肿 瘤周 围 微 栓 塞咖 啡 、 酒 精 等淀 粉 样 变 性干 燥 综 合 征巨 球 蛋 白 血 症慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病q原 发 性 。 病 因 不 明 ， 部 分 属 于 遗 传 性 。 q主 要 的 易 感 基 因 的 位 点 ： 12q， 首 先 从 法 国 大 家 系 发 现q意 大 利 家 系 ： 14qq继 发 性 。 相 关 因 素 ： 三 环 类 抗 抑 郁 剂 H2受 体 阻 滞 剂镇 静 剂 或 血 管 扩 张 剂 的 停 药 等 RLS主 要 相 关 病 因q成 人 v原 发 性v主 要 的 继 发 性 缺 铁 怀 孕 尿 毒 症q儿 童 ： 缺 铁 ADHD 根 据 对 治 疗 的 反 应 ， 推 测 RLS机 制 ：q铁 代 谢 异 常 q多 巴 胺 功 能 异 常 q中 枢 多 巴 胺 能 系 统 功 能 障 碍 多 巴 胺 受 体 阻 断 剂 胃 复 安 会 加 重 症 状 多 巴 胺 D2和 D3受 体 激 动 剂 疗 效 好q病 理 ： 人 脑 纹 状 体 以 外 区 域 多 巴 胺 能 D2 D3神 经 元 逐 渐 缺 失中 枢 多 巴 胺 能 系 统 障 碍证 据 q缺 铁 时 RLS症 状 明 显 加 重 ， 口 服 铁 剂 症 状 明 显 减 轻q孕 妇 RLS发 病 率 增 加 可 能 与 缺 铁 有 关q65 脑 脊 液 中 铁 含 量 减 少 而 转 铁 蛋 白 增 加 3倍 以 上q特 殊 的 MRI和 PET A9(黑 质 纹 状 体 区 )、 A11、 A14区 铁 含 量 明 显 减 少 多 巴 胺 能 神 经 元 铁 转 运 和 铁 储 备 能 力 下 降铁 缺 乏 对 RLS具 有 重 要 影 响 q铁 是 酪 氨 酸 羟 化 酶 的 辅 酶q该 酶 控 制 酪 氨 酸 代 谢 特 别 是 线 粒 体 中 的 氧 化代 谢 有 关 ， 从 而 影 响 多 巴 胺 的 合 成q多 巴 胺 能 受 体 及 多 巴 胺 转 运 体 合 成 及 功 能 与铁 的 关 系 尚 未 完 全 明 了缺 铁 引 起 RLS的 可 能 机 制 影 响 多 巴 胺 能 神 经 元 的 代 谢 q周 围 神 经 异 常 ： 感 觉 和 运 动 神 经 传 导 速 度 异 常 多 无 神 经 体 征 和 周 围 神 经 紊 乱 电 镜 没 有 发 现 神 经 末 梢 结 构 异 常q血 管 因 素 腿 部 代 谢 产 物 堆 积 ， 运 动 促 进 血 液 循 环 ， 症 状 减 轻 血 管 扩 张 剂 可 以 减 轻 症 状 引 起 RLS的 其 他 可 能 机 制 q诊 断 取 决 于 病 史q重 视 患 者 及 家 庭 成 员 的 主 诉q症 状 不 典 型 或 合 并 其 他 运 动 障 碍 和 睡 眠 障碍 时 ， 诊 断 则 有 一 定 的 难 度 q常 伴 腿 部 难 以 描 述 的 不 适 感 蠕 动 感 蚁 走 感 搔 痒 烧 灼 感 灼 痛 感 牵 拉 感 冷 热 感 触 电 感 坐 立 不 安 疼 痛 感 比 如 ， 病 人 描 述 ： 汽 水 在 静 脉 中 的 感 觉 。q异 常 感 觉 位 于 肌 肉 或 骨 骼 深 部 ， 很 少 位 于 关 节q感 觉 异 常 以 下 肢 为 主 ， 半 数 患 者 也 可 影 响 上 肢q单 侧 或 双 侧 肢 体 均 可 累 及1. 活 动 腿 部 的 冲 动 2.休 息 或 静 止 时 症 状 出 现 或 加 重 越 是 舒 适 ， 越 易 出 现 症 状 q 轻 症 者 可 能 不 必 起 来 走 动 ， 在 床 上 和 椅 子 上 伸展 一 下 肢 体 即 可 。q 重 症 者 常 来 回 踱 步 、 搓 揉 下 肢 、 伸 屈 肢 体 以 减轻 症 状 。q 症 状 减 轻 或 消 失 后 ， 当 患 者 平 躺 或 坐 下 时 ， 数分 钟 至 1小 时 后 ， 症 状 会 再 次 出 现 。3.活 动 后 症 状 可 部 分 或 完 全 缓 解 q 典 型 患 者 ： 症 状 最 重 ： 23点 至 次 日 4点 间 症 状 最 轻 ： 早 晨 6点 至 12点q 周 期 性 的 规 律 受 药 物 治 疗 的 影 响 ， 也 受“ 三 班 倒 ” 、 睡 眠 疾 病 和 睡 眠 不 规 则 的 影响q 一 般 而 言 ， 症 状 总 是 在 夜 间 加 重4.症 状 常 在 傍 晚 或 夜 间 出 现 或 加 重 1.多 巴 胺 能 药 物 治 疗 有 效 2.有 家 族 史 3.伴 发 周 期 性 肢 体 运 动 （ Periodic limb movement， PLM） :RLS 是 引 起 PLM最 常 见 的 原 因 。v定 义 ： 相 同 的 发 作 ， 在 一 定 的 时 间 内 （ 5-90秒 ）中 发 作 4次 或 4次 以 上 ， 每 次 持 续 0.5-5秒 。v腿 部 刻 板 、 重 复 的 屈 曲 运 动v单 侧 或 双 侧 ， 对 称 或 不 对 称 v多 发 生 在 快 动 眼 相 睡 眠 期v有 时 呈 节 律 性 发 作 ， 间 歇 期 20-40秒v老 年 人 多 发 ， RLS以 外 的 其 它 疾 病 也 会 伴 发v通 常 发 生 于 睡 眠 时 ， 但 也 会 发 生 觉 醒 时 ， 尤 其 是RLS合 并 的 PLM可 发 生 在 觉 醒 时 。 q初 期 病 情 呈 波 动 性 ， 以 后 持 续 性 或 慢 性 进 展 性 q睡 眠 节 律 紊 乱 90 以 上 入 睡 难 或 多 醒 睡 眠 质 量 下 降 ， 白 天 常 疲 惫 不 堪 。q神 经 科 体 检 正 常 q变 数 很 大q目 前 的 研 究 均 来 源 于 严 重 病 例 ， 不 能 反映 真 实 的 情 况q总 体 上 ， 缓 慢 进 展 ， 但 部 分 患 者 可 有 自发 缓 解 。 但 有 报 道 ， 个 别 分 娩 后 RLS持续 存 在 。q继 发 性 RLS： 当 病 因 去 除 后 ， 多 数 RLS持续 缓 解 。 特 殊 时 期 可 发 生 RLSq 有 报 道 ， 20 孕 妇 出 现 RLSq 20 62 透 析 者 出 现 RLSq 与 周 围 神 经 病 关 系 密 切 q一 项 303例 的 PD患 者 研 究 发 现 19 5患 者 同 时 存 在 不 安 腿 综 合 征q应 用 左 旋 多 巴 治 疗 也 同 样 存 在 剂 量 逐 渐增 加 ， 并 出 现 类 似 于 PD患 者 的 症 状 波 动 、运 动 障 碍 等 表 现 。 症 状 与 成 人 患 者 类 似q下 肢 轻 至 中 度 的 感 觉 异 常 及 烦 躁 不 安q症 状 多 呈 间 歇 性 发 作 。 而 且 由 于 语 言 描 述 困难 ， 常 易 误 诊 为 疼 痛 发 作 。 q睡 眠 时 间 常 较 正 常 儿 童 明 显 缩 短 ， 常 导 致 精神 运 动 发 育 损 害 ， 特 别 是 注 意 力 和 行 为 等 除 外 继 发 性 因 素q血 液 生 化 学 检 测q血 清 铁 蛋 白 、 转 铁 蛋 白 和 血 清 铁 血 中 叶 酸 和 维 生 素 B12浓 度q甲 状 腺 和 甲 状 旁 腺 功 能 测 定qEMG,NCVqEEG 静 坐 不 能 （ Akathisia）q均 有 用 多 巴 胺 能 受 体 阻 断 剂 的 病 史q常 有 轻 度 锥 体 外 系 症 状q内 在 的 不 安 宁 感q少 有 昼 夜 规 律 ， 睡 眠 也 少 有 影 响q常 无 家 族 史 q常 不 出 现 坐 立 不 安q运 动 后 症 状 不 改 善q没 有 明 显 的 昼 夜 规 律q与 PLMs无 关q睡 眠 障 碍 较 RLS少 见多 发 性 周 围 神 经 病肢 体 的 感 觉 异 常 和 疼 痛 共 性不 同 同一病人中同时出现 动 脉 供 血 不 足q症 状 在 运 动 后 加 重 ， 休 息 后 减 轻qB超 、 血 管 造 影 等 有 助 于 区 分 周 期 性 腿 部 运 动 (PLM)除 了 RLS外 ， 还 可 以 出 现 在 ：q睡 眠 呼 吸 暂 停q神 经 变 性 疾 病q脊 髓 损 坏q中 风q发 作 性 睡 病q抗 抑 郁 剂 、 精 神 类 药 物 夜 间 腿 肌 痛 性 痉 挛 （ Cramp）q起 病 更 突 然q常 累 及 单 侧 肢 体 ， 呈 局 灶 性q发 病 时 常 可 触 及 肌 肉 的 挛 缩共 性不 同 q通 常 也 是 夜 间 起 病q伸 展 腿 部 、 站 立 、 走 动 时 症 状 缓 解q有 类 似 的 昼 夜 规 律 ， 并 干 扰 睡 眠 一 般 治 疗q 包 括 少 用 咖 啡 及 含 咖 啡 的 饮 料 ， 因 其 可 加 重 或 诱 发 RLSq戒 烟 可 减 轻 RLS病 人 的 症 状 ，q少 饮 酒 或 睡 前 热 水 浴 对 改 善 症 状 有 效 ； 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 首 选（ pramipexole、 ropinirole、 pergolide、 溴 隐 亭 ）q药 物 的 半 衰 期 长 ， 无 需 夜 间 重 复 给 药q耐 受 性 好q长 期 应 用 较 少 出 现 并 发 症能 够 缓 解 90 100%RLS症 状能 够 缓 解 70 100 PLM症 状 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 剂 量 切 换q1 mg of pergolide 协 良 行q1 mg of lisuride q 1 mg of pramipexoleq 5 mg of ropinirole q10 mg of bromocriptine 溴 隐 亭q20 mg of dihydroergocriptine克 瑞 帕 复 方 多 巴 制 剂 的 疗 效多 个 临 床 对 照 研 究 验 证 了 疗 效q常 用 剂 量 是 左 旋 多 巴 50 250mg， 睡 前 1小 时 顿 服q严 重 病 例 tid或 qid给 药 q每 天 发 病 的 时 间 提 早q发 作 间 隙 期 变 短q症 状 加 重 与 L-DA有 关q扩 展 到 上 肢 和 躯 干q药 效 持 续 时 间 缩 短qL-DA半 衰 期 短q症 状 在 凌 晨 复 现q临 时 加 服 一 次q改 用 半 衰 期 长 的 多 巴 制 剂多 巴 胺 能 治 疗 的 问 题反 跳 （ rebound） 恶 化 （ augmentation） 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 的 用 法 阿 片 制 剂羟 可 酮 oxycodone、 美 沙 酮 、 丙 氧 吩 propoxypheneq许 多 病 人 有 效q其 他 药 物 无 效 、 症 状 持 续 者 有 肯 定 疗 效q副 作 用 和 潜 在 的 成 瘾 性 限 制 其 应 用 抗 痫 药卡 马 西 平 加 巴 喷 丁q尤 其 适 用 于 伴 疼 痛 或 与 多 发 性 周 围 神 经 病 有 关 的 RLSq安 定 只 能 诱 导 睡 眠 ， 不 能 直 接 消 除 症 状 可 乐 亭q最 近 的 对 照 研 究 中 ， 可 乐 亭 能 缓 解 RLS病 人 的 症 状q常 见 的 副 作 用 有 ： 口 干 、 识 别 力 降 低 、 头 晕q治 疗 以 0.1mg/天 开 始 。 抗 痫 剂 等 治 疗 RLS的 具 体 用 法 q血 清 铁 低 于 45 50mcg/l时 需 补 充 铁 剂q研 究 表 明 ： 血 清 铁 正 常 的 RLS患 者 补 铁 ，多 数 患 者 症 状 也 能 显 著 缓 解 。补 铁 积 极 治 疗 原 发 病如 果 能 找 到 病 因 ， 原 发 病 的 治 疗 和 加 重 因素 的 去 除 对 于 减 轻 病 人 的 症 状 往 往 奏 效 。 NEUROLOGY