PPM—全新非钙非金属磷结合剂针对钙剂进药

诺维乐 全新非钙非金属磷结合剂强效降磷 安“心”达标 血磷每上升1mg/dL血磷升高可导致CKD不良事件的风险上升 1. Zoccali C, et al. J Am Soc Nephrol. 2011 Oct;22(10):1923-30.2. Block GA, et al. J Am Soc Nephrol. 2004 Aug;15(8):2208-18.3. Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.4. Eddington H, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Dec;5(12):2251-7. CKD进展为ESRD风险增加84%1骨折相关的住院风险增加12% 2 冠脉钙化风险增加21%3全因死亡风险增加26%4皮肤瘙痒为常见的不良反应 慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导强调：应严格监测血清磷达标情况！控制高磷血症是CKD-MBD*治疗的关键！我们需要严格监测血清磷达标情况：大于1.78mmol/L为不达标 中华医学会肾脏病学分会慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导J. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2013, 22(6):554-559.*CKD-MBD为慢性肾脏病-矿物质和骨异常 2017年KDIGO指南限制钙剂使用 KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis,Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic KidneyDiseaseMineral and Bone Disorder (CKD-MBD)磷结合剂的种类 醋酸钙 碳酸钙钙剂 金属 非钙非金属 铝 碳酸镧 司拉维姆 CKD3-5期和5D期患者：应限制含钙的磷结合剂摄入 我国透析患者血磷达标率低，治疗手段单一 Kong X, et al. BMC Nephrol. 2012 Sep 21;13:116.Data source: 2017 China IMS DATA一项横断面研究调查中国透析患者MBD治疗现状。研究共纳入1711例血透患者与363例腹透患者，分析了血磷、血钙及PTH等与MBD相关的参数，并将其与DOPPS 3及DOPPS 4的结果进行对比。研究同时调查了高磷血症的相关因素。研究发现，血磷水平在KDOQI指南范围内的患者比例为38.5%。 我国透析患者血磷达标率 仅38.5% 96%的患者使用含钙磷结合剂治疗高磷血症 使用含钙磷结合剂非钙磷结合剂 有研究发现，高血钙反而会增加死亡风险1.41.21.00.80.60.4 0.20相对死亡风险（RR） 11.4 N= 639 1024 2437 2804 1857 1643 912 436 362经白蛋白校正后的血钙 (mg/dL)RefP0.0001 P0.050,66 1,04 0,98 1,00 1,03 1,11 1,14 1,18 1,22低血钙水平不增加死亡风险 高血钙水平增加死亡风险全因死亡风险与经白蛋白校正后血钙水平的关系一项研究基于DOPPS研究的人群，描述了透析患者矿物质代谢异常的现状，重要预测因素及其造成的潜在后果。研究共纳入307个血透中心的17236例患者。结果显示，全因死亡、心血管死亡均与血钙水平显著相关（P0.0001），并且血钙水平低于7.8mg/dL时全因死亡风险显著降低。参照组 Young EW, et al. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):1179-87. 有研究发现，钙剂的使用量与钙化程度呈显著正相关 1. Guerin AP, et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-1021.2. Goodman WG, et al. N Engl J Med. 2000;342(20):1478-1483.Gurin等人的一项研究评估动脉钙化对动脉僵硬度的影响 。研究纳入120例血透ESRD患者，对所有患者颈总动脉、腹主动脉、髂股动脉轴和股动脉进行超声扫描和X光照射检查，评估各部位钙化情况，无钙化为“0”分，存在钙化为“1”分，之后对4个部位的钙化情况进行汇总，总钙化评分为0（均不存在钙化）至4（4个部位均存在钙化）分。研究发现，年龄、透析时间、和每日钙摄入量与钙化程度显著正相关。Goodman等人的一项研究纳入39例年轻透析患者，调查年轻透析患者心血管疾病的发病率及程度。研究使用电子束CT检测患者的钙化情况，并对与钙化相关的临床因素进行探讨，发现钙化患者的钙摄入量明显升高。 Gurin研究Goodman研究因子 钙化程度（0-4） 是否出现钙化0 1 2 3 4 ANOVA NO YES P值年龄 41.413.9 48.414.2 53.918.4 65.79.6 63.211.7 0.001 155 263 0.001透析时间（年） 4.330.42 6.755.58 7.084.33 8.418.67 8.927.17 0.001 44 145 0.001每日碳酸钙摄入（g/天） 1.351.10 1.350.74 1.500.81 1.840.94 2.180.93 0.001 3.3251.490 6.4564.278 0.02血钙浓度（mmol/L） 2.300.12 2.310.18 2.310.12 2.350.09 2.360.12 0.07 2.280.23 2.380.25 0.25 诺维乐（碳酸司维拉姆）全新非钙非金属磷结合剂，不吸收无蓄积 诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书，赛诺菲，2013.结合磷酸盐的同时，诺维乐不被吸收入血，无蓄积结合磷酸盐的同时，多余含钙/金属磷结合剂被吸收入血含金属磷结合剂作用机制 诺维乐（多聚体）作用机制 司维拉姆在肠道内通过离子键与氢键结合磷酸根 1. Brezina B, et al. Kidney Int Suppl. 2004 Sep;(90):S39-45.2. 诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书. 赛诺菲, 2013.碳酸司维拉姆的特点是不含钙、不含金属离子，交叉多聚物通过离子键和氢键与磷酸分子结合。 图示以盐酸司维拉姆为例，若为碳酸司维拉姆，则脱落重碳酸根实现离子交换胺基可在小肠内质子化而带正电荷,通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合 NICE指南显示：司维拉姆90天时降磷效果优于其他磷结合剂 NICE clinical guideline 157 hyperphosphataemia in chronic kidney disease . Mar 2013.http:/www.hsrmethods.org/Glossary/Terms/N/Network%20Meta%20Analysis.aspx?tool=Quantitative%20Study%20Designs13:1162、Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.Delmez J等人进行的一项随机、双盲、交叉研究调查盐酸司维拉姆与碳酸司维拉姆对血透患者血磷、脂质及碳酸根水平的影响。研究共纳入79例血透患者，随机给予盐酸司维拉姆或碳酸司维拉姆治疗8周，之后两组患者互换治疗药物再治疗8周。两个治疗组的平均剂量为6.0g/天。研究显示，使用碳酸司维拉姆治疗的血磷达标患者比例为71%2。 我国血磷达标现状仅为38.5% 诺维乐强效降磷，达标率高达71% 中国三期注册研究显示：诺维乐不良反应发生率与安慰剂相当 Chen N, et al. Nephrol Dial Transplant. 2014 Jan;29(1):152-60. 系统器官分类 首选术语 安慰剂(N=70 ) 碳酸司维拉姆(N=135 )患者数 n (%) 患者数 n (%)发生事件患者 17 (24.3) 44 (32.6)胃肠道不良事件 8 (11.4) 23 (17.0) 便秘 0 10 (7.4) 腹部不适 4 (5.7) 4 (3.0) 腹胀 1 (1.4) 6 (4.4) 恶心 4 (5.7) 0不良事件定义为：发生至少2例的治疗相关的不良事件 包括血清胆固醇在内的在服药开始后发生的生化变化均被安全事件内，但是因为研究将其作为次要疗效终点，因此未在不良事件中列出一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量滴定研究纳入来自中国18个中心的205 例血透患者 ，随访8周，旨在观察碳酸司维拉姆对血透患者的疗效和安全性。随机给予患者司维拉姆（起始剂量为2.4g/天，n=135）或安慰剂（n=70）。研究主要终点为自基线起至治疗8周血磷水平的变化，次要终点为自基线起至治疗8周血脂（总胆固醇和LDL-c）水平的变化。研究发现，使用诺维乐治疗的不良反应发生率与安慰剂相当。 INDEPENDENT DIALYSIS研究显示司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%生存率 HR= 0.09 (95% CI 0.05-0.19) HR= 0.20 (95% CI 0.13-0.31)生存率心血管死亡率 全因死亡率 Di Iorio B, Molony D, Bell C et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.一项随机、开放标签、平行组对照试验评估司维拉姆与含钙磷结合剂对心律失常引起的心血管死亡、全因心血管死亡及全因死亡的影响。研究纳入466例新透析患者，按1:1随机给予司维拉姆（平均剂量2200mg/天）或碳酸钙（平均剂量4300mg/天）治疗24个月；随访至36个月或至截尾。主要终点为心律失常引起的心血管死亡，次要终点为全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡。研究发现，与钙剂相比，司维拉姆显著降低因心律失常引起的心血管死亡（HR， 0.06; 95% CI, 0.01-0.25; P0.001）、全因心血管死亡（HR, 0.09; 95% CI, 0.05-0.19; P0.001）及全因死亡（HR, 0.20; 95% CI, 0.15-0.31; P0.001）风险。 Di Iorio B, Molony D, Bell C et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8. 有研究发现，司维拉姆显著减少住院天数，降低全因住院率 St Peter WL, et al. Am J Kidney Dis. 2008 Mar;51(3):445-54.一项研究使用美国医疗保险和补助服务中心（CMS）的数据，对DCOR研究进行二次分析，对比使用司维拉姆或含钙磷结合剂治疗对患者死亡率、发病率及住院率的影响。研究的主要终点为全因死亡率，次要终点为死因别死亡率、发病率及首次或病因特异性住院率。结果发现，同含钙磷结合剂相比，司维拉姆显著减少住院天数达11.5%，降低全因住院率达11%. 13.9 12.303691215 含钙磷结合剂 司维拉姆司维拉姆显著减少住院天数达11.5%住院天数 / 病人年 住院时间P=0.03（经校正） 1.9 1.700.511.522.5 含钙磷结合剂 司维拉姆司维拉姆显著降低全因住院率达11%全因住院率P=0.02（经校正）住院次数 / 病人年 司维拉姆在多个血磷管理先进国家使用比例超过50% 1. http:/www.dopps.org/annualreport/html/pbgroup2_c_TAB2011.htm2. Pisoni RL, et al. Am J Kidney Dis. 2004 Nov;44(5 Suppl 2):7-15.DOPPS研究是一项国际性、前瞻性观察研究，涵盖了全世界将近70%的透析患者，旨在阐明血液透析实践中与透析患者最佳预后相关的问题。DOPPS(2011)的研究发现，在意大利等多个血磷管理先进国家，司维拉姆的使用比例超过50%。 52.5% 39.7% 37.9% 44.2% 33.0%12.5% 12.4% 22.2% 12.0% 27.6%0%10%20%30%40%50%60%70%80% 意大利 西班牙 瑞典 美国 法国磷结合剂的使用比例 仅使用司维拉姆 司维拉姆+其它磷结合剂50%65% 52.1% 60.1% 56.2% 60.6%DOPPS（2011）磷结合剂使用情况 l 我国透析患者血磷达标率低，现有以钙剂为主的治疗方案不能满足临床需求l 国内外权威指南提示：含钙磷结合剂存在蓄积风险l 诺维乐是全新非钙非金属的磷结合剂- 强效降磷，达标率高达71%1- 不吸收，无蓄积，安全性与安慰剂相当 2- 安“心”降磷， INDEPENDENT研究显示司维拉姆显著降低透析患者心血管死亡风险达91%3- 显著减少住院天数，降低全因住院率4 总结 1、Delmez J, et al. Clin Nephrol. 2007 Dec;68(6):386-91.2、诺维乐（碳酸司维拉姆）中国产品说明书，赛诺菲，2013.3、Di Iorio B, Molony D, Bell C et al. Am J Kidney Dis. 2013 Oct;62(4):771-8.4、St Peter WL, et al. Am J Kidney Dis. 2008 Mar;51(3):445-54.