免疫抑制剂他克莫司

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物汇报,1,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,2,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,3,他克莫司,（,FK506,）,他克莫司是从链霉菌属分离出来的一种,23,元,大环内酯类,免疫抑制剂,高度脂溶性的药物,4,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,5,药物发展史,1984,年，他克莫司的有效成分首次在日本从土壤真菌的肉汤培养基中提取出来，实验室命名为,FK506,，通用名为,他克莫司,。,1993,年，首先于日本上市，,1994,年在美国和英国等国家上市，,1999,年在中国上市，商品名为,普乐可复,石炳毅等,.,中华器官移植杂志,2010,31,6,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,7,他克莫司药理作用,免疫抑制作用,促神经再生作用,抗特应性皮炎作用,抗类风湿性关节炎,治疗重症肌无力,治疗肾病综合征,张咏赞,.,中国医院药学杂志,2016,36,8,他克莫司的免疫作用机制,T,细胞受体,细胞外,细胞内,T,细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2,基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制：,FK506-FKBP12,复合物通过抑,制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶，,抑制活化,T,细胞核因子,(NF-AT),活性，从而降低,IL-2,的转录水平，,抑制,T,细胞活化而发挥免疫抑制作用,Lancet 1997;349:330,Drugs 2003;63:1247-1297,MacMillan D,European journal of pharmacology,2013,700,FK506,能抑制,B,细胞（抑制,IL-10,、,IL-8,）,9,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,10,方法：检索 维普 中文科技期刊数据、万方数据库及中国期 刊全文数据库,(2000-2013,年,),的他克莫司不良反应相关文献，对患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处置及转归进行汇总最后对引起,不良反应的诱发因素,进 行分析和讨论,结果：共纳入中文文献,37,篇涉及病例,59,例主要包括：,药物性肝损伤,、,肾功能不全,、,认知障碍,、,高钾血症,、,高血糖,、,贫血,等,23,种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有,血药浓度偏高、药物相互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异,等，其中,他克莫司血药浓度过高,为不良反应发生的主要原因,中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会,不良反应临床分析,11,不良反应临床分析,在给予患者他克莫司免疫抑制治疗的过程中应,定期监测血 药浓度,和相关生理生化指标，一旦出现不良反应，应及时调整药物剂量或种类。并给予积极对症处置，从而改善预后减少不可逆损害性毒副作用的发生率尽量使用药者健康利益最大化药源性损害最小化真正,达到安全有效经济适当的药物治疗目标。,中国药理学会第三届全国治疗药物监测学术年会,12,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,13,药物相互作用,升高,他克莫司血药浓度,1,、唑类抗真菌药物：氟康唑、伊曲康唑、,伏立康唑、克霉唑、曲康唑,2,、大环内酯类药物：红霉素、克拉霉素、阿奇霉素,3,、其它抗菌药物：氯霉素、甲硝唑,4,、抗病毒药物：利托那韦、奈韦拉平、齐多夫定、拉米夫定,5,、钙拮抗剂：非二氢吡啶类地尔硫卓、维拉帕米,6,、中成药：五酯胶囊、小檗碱,7,、消化系统药物：西沙比利、西咪替丁,张世俊,.,他克莫司的临床应用评价,.,中国医院用药评价与分析,2012,降低,他克莫司血药浓度,肝药酶诱导剂，如：利福平、异烟肼、苯巴比妥、苯妥英钠、卡泊芬净、卡马西平,14,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,15,药代动力学,吸收,脂溶性,，经,胃肠道,吸收；空腹时吸收速率和程度最大，高脂饮食降低其生物利用度，但胆汁不会影响其吸收；,用药,1-3,小时血药浓度达峰值,。,生物利用度,：儿童,7-55%；成人7-32%；平均口服生物利用度20-25%,服用方法：,宜空腹或至少进食前,1,小时或进食后,2,小时服用达到最大吸收,。,16,红细胞,8595%,白细胞,血浆蛋白,HDL,LDL,VLDL 及 游离他克莫司,各占,0.14%,药代动力学,分布,17,分布对他克莫司不良反应的影响,他克莫司常见不良反应,血液系统常见,：,贫血、白细胞减少、血小板减少、白细胞增多、,红细胞分析异常,；,神经系统常见,：,癫痫发作、意识障碍、感觉异常和迟钝、外周神经病变、眩晕、书写障碍、神经系统失调。,18,他克莫司口服吸收无明显规律，主要经由,肝脏,代谢，少量经由肠肝循环代谢，经肠代谢途径可能的吸收部位是空肠和回肠，其中,97%,的代谢物随,胆汁,排出，其余以药物原型从尿或粪中排泄。,他克莫司的,首过效应,显著，口服生物利用度介于,4%,89%,，平均生物利用度为,20%,，,个体间变异非常显著。,药代动力学,代谢与排泄,19,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,20,年龄,老年人,儿童,新生儿,性别,身高,/,体重,并发症,病程,脏器功能,肝,肾,心,环境因素,饮食,/,吸烟,/,合并用药,药物反应个体差异,基因多态性,药物个体差异的影响因素,21,他克莫司的药物基因组学与个体化用药,朱 琳,.,他克莫司的药物基因组学与个体化用药,22,他克莫司代谢相关基因位点,他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被,CYP3A,酶系代谢，原形药物在尿液和粪便中的排泄不到,0.5,。虽然文献报道,CYP3A4,和,CYP3A5,基因型差异，是造成他克莫司代谢差异的主要原因。,CYP3A5,的,6986AG,发生从,A,到,G,（即从,CYP3A5*1,到*,3,）的基因突变后，酶活性缺失。,CYP3A5*1/*3,的酶功能缺失一半，,CYP3A5*3/*3,的酶功能完全丧失。近期研究显示，根据,CYP3A5,基因型，指导他克莫司给药剂量，可以更快达到靶浓度。,Thervet E,Clinical Pharmacology&Therapeutics,2010,87,23,结构特点、性质,药物发展史,药理作用及作用机制,不良反应分析,药物相互作用,药动学研究,基因组学与个体化给药,血药浓度监测方法概述,主要内容,24,血药浓度监测,(TDM),酶放大免疫检测技术,(EMIT),原理,:,血样中的他克莫司与酶试剂中的标记有重组酶,葡萄糖,6-,磷酸脱氢酶（,rG6PDH,）,的他克莫司发生竞争。游离的,rG6PDH,酶将抗体试剂中的氧化型烟酰胺嘌呤二核苷酸转化为还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸，所导致的动态吸光度的改变通过,分光光度测量法,进行测量。,Konishi H,Drug Test Anal.,2014,6,25,他克莫司在肾小球疾病中的个体化治疗指南,疾病,经验治疗起始剂量,CYP3A5*3/*3,(GG),CYP3A5*1/*3,(GA),CYP3A5*1/*1(AA),目标浓度,ng/mL,疗程,原发性,FSGS,0.15mg/kg/d,0.09mg/kg/d,0.15mg/kg/d,0.18mg/kg/d,510,12,个月,儿童,FSGS,0.2-0.4mg/kg/d,0.2mg/kg/d,0.34mg/kg/d,0.4mg/kg/d,7-15,12,个月,膜性肾病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,3-5,18,个月,膜性肾病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,4-8,6,个月,原发性肾小球疾病,0.05mg/kg/d,0.03mg/kg/d,0.05mg/kg/d,0.06mg/kg/d,4-8,（,3-6,肾功不全）,系膜增生性肾小球肾炎,2mg/d,1.2mg/d,2mg/d,2.4mg/d,47ng/mL,6,个月,型狼疮性肾炎,0.1-0.2mg/kg/d,0.1mg/kg/d,0.17mg/kg/d,0.2mg/kg/d,3-8ng/mL,6,个月,难治性狼疮性肾炎,4mg/d,2mg/d,3.4mg/d,4mg/d,5-7ng/mL,6,个月,Passey C.British Journal of Clinical Pharmacology,2011,72,26,他克莫司临床应用广泛，但,治疗窗窄,、,个体差异大,、,药物浓度,易受多种因素影响。,因此，明确其药理作用和疗效、药物相互作用、不良反应，实行治疗药物监测及时调整剂量，实现临床安全、有效、个体化用药,总结,27,谢谢大家！,28,畅想网络,Imagination,Network,感谢观看！,文章内容来源于网络，如有侵权请联系我们删除。,