第二章镇痛药课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,镇痛药研究方向,寻找高效、低毒、非成瘾性的镇痛药,阿片受体和受体亚型的发现,新的靶点,受体具有可能微小差别的二种亚型1和2，1受体为纯镇痛受体􀂃2受体与一些副作用有关，如呼吸抑制作用等，寻找专属性的1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药,谷氨酸受体、乙酰胆碱受体、神经肽受体,等作镇痛药靶点可望新型无成瘾性的镇痛药,􀂃,主要学习内容,1，掌握镇痛药的分类类型、代表药物,重点药物吗啡，哌替啶􀂃,2，了解吗啡受体和内啡呔􀂃,3，了解成瘾性和研究方向,（磷酸）可待因,1、结构上与吗啡区别,：,3位为甲氧基,2、性质与吗啡相似之处,：,与甲醛硫酸试液作用，呈红紫色（Marquis反应）,3、性质与吗啡不同之处：,A、在空气中比吗啡稳定，但需避光保存,B、与三氯化铁不呈色,C、在酸性溶液中不与亚硝酸钠作用，可用于检查可待因中微量吗啡杂质,4、作用：,用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡 ；副作用比吗啡小, 也有成瘾性 ； 用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽,可待因习题,可待因习题,34.,下列叙述中哪项与可待因不符 （B）,A. 用为镇咳药、镇痛作用弱于吗啡,B. 在体内主要代谢为吗啡,C.其他代谢途径为 N- 去甲化和氢化,D. 副作用比吗啡小, 也有成瘾性,E. 用于无痰干咳及剧烈、频繁的咳嗽,76.下列哪种理化性质与磷酸可待因符合（A）,A 与甲醛硫酸试液作用呈紫色 B与三氯化铁试液作用显蓝色C 略溶于水，水溶液呈弱酸性D 与茚三酮试液作用显紫色E 与吡啶硫酸酮试液反应显紫茧色,喷他佐辛,本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。,结构中有三个手性碳，具有旋光性，左旋体的镇痛活性比右旋体强20倍，,临床上用其消旋体。环上6，11位甲基呈顺式构型。,本品为阿片受体部分激动剂，大剂量时有轻度拮抗Morphine的作用。临床上主要用于镇痛，镇痛效力为Morphine三分之一，为Pethidine的三倍。本品优点是副作用小，成瘾性小。,右丙氧芬,1、结构特点：,苯基、苯甲基、丙酰氧基、,2、,二个手性碳原子,，临床使用,右旋体，,用于轻度和中度疼痛的止痛， 镇咳作用很小,3、,左旋体,主要用于,镇咳, 无镇痛,作用,4、主要用于解热镇痛药的,复方制剂中,盐酸美沙酮（氨基酮类）,命名：,4，4-二苯基-6-二甲氨基-3-,庚酮,盐酸盐,盐酸美散痛、盐酸非那酮、盐酸阿米酮或盐酸芬那酮,结构特点,：,二甲氨基、 两个苯环 、庚酮 3,性质：水溶液不稳定，在光照下变色,鉴别：与苦酮酸产生沉淀；与甲基橙试液亦可产生黄色的盐沉淀；加入 过量氢氧化钠液，析出游离碱,立体结构：,C6,上有,手性碳原子,左旋体的镇痛活性大于右旋体，临床上使用外消旋体,代谢：,体内的主要代谢途径为,N-,氧化、,N-,去甲基化、苯环,羟,基化和,酮,基还原,作用：,镇痛作用比吗啡和,哌替啶强，,成瘾性小,并有显著镇咳作用,盐酸美沙酮习题,盐酸美沙酮习题,14.,下列叙述中哪项与盐酸美沙酮相符的 （B）,A.中具有手性中心, 显左旋光性 B. 水溶液不稳定 , 见光易变色,C. 镇痛作用比吗啡弱, 成瘾性也较小 D. 在体内不被代谢 , 以原药排泄 E. 有效剂量与中毒剂量相差较大, 安全度大。,17. 美沙酮属于哪种化学结构类型的镇痛 （D）,A. 苯吗喃类B. 吗啡喃类 C. 哌啶类D. 氨基酮类 E. 其他类,22. 下列哪项叙述与美沙酮不符 （E）,A. 分子含手性碳原子, 临床上使用外消旋体,B. 左旋体的镇痛活性大于右旋体,C. 体内的主要代谢途径为 N- 氧化、 N-去甲基化、苯环羟基化和酮基还原,D. 成瘾性小, 并有显著镇咳作用,E. 镇痛作用比吗啡和哌替啶弱,69. 美沙酮的化学结构中含有 （ABC）,A. 二甲氨基 B. 两个苯环 C .庚酮 3 D .酚羟基E. 哌啶基,枸椽酸芬太尼,1、是改造哌替啶的结构中得到的镇痛药、为,合成药,2、镇痛,效力强, 成瘾性强,；,镇痛作用出现的较快,持续时间较短,3、,约有 10% 的药物以原型自肾脏排出,4、用于麻醉前给药及诱导麻醉,结构特点：,哌啶,基、苯乙基、乙酰基苯胺基,枸椽酸芬太尼习题,枸椽酸芬太尼习题,32.,下列叙述中哪项与芬太尼不符 （C）,A.是改造哌替啶的结构中得到的镇痛药,B.镇痛作用出现的较快, 持续时间较短,C. 镇痛效力强, 成瘾性弱,D. 约有 10% 的药物以原型自肾脏排出,E. 用于麻醉前给药及诱导麻醉,70. 芬太尼的化学结构中含有 （ABC）,A. 哌啶基B. 苯乙基 C .乙酰基苯胺基,D. 酚羟基E. 环己基,盐酸哌替啶（哌啶类）,1：稳定性:常温下在空气中稳定，但容易吸潮，制成的片剂吸潮后易变黄，故应密闭保存。,2：酸碱性:水溶液对石蕊试纸呈酸性反应。水溶液的pH 4.55.5。与碳酸钠溶液作用，析出游离碱，为油状物,3：水解性(酯):在酸催化下容易水解。在p,H,4时最稳定，短时间煮沸不致破坏,4：鉴别反应：a, 与苦味酸乙醇溶液反应，生成黄色苦味酸盐，,b, 与硫酸甲醛试液反应，显橙红色（与吗啡相区别）,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶,甲酸乙酯,盐酸盐,杜冷丁（,Dolantin,）,镇痛活性只有吗啡,1/10,无旋光性,盐酸哌替啶习题,盐酸哌替啶习题,8.,叙述中哪项与盐酸哌替啶不符 （A）,A. 分子中含有酯基, 在酸、碱性中均易水解,B. 结构中含有苯环及哌啶环,C. 水溶液加 Na2C03 有油滴状物析出，放置凝为固体,D. 放置时间过长或遇光易变黄,E. 镇痛作用只有吗啡的1/10，成瘾性也比吗啡弱。,73. 下列与盐酸哌替啶相符的是（BCDE）,A. 镇痛作用比吗啡强,B. 连续应用可成瘾,C. 用碳酸钠液碱化, 析出油滴状物, 放置后渐凝为黄色或淡黄色固体,D. 代谢途径主要为酯水解和 N- 去甲基化,E. 易吸潮, 遇光易变质,盐酸纳络酮,与吗啡相比（结构上区别）,6位为羰基（羟基）、,7位8位去了双键、,14位多了羟基,17位为烯丙基（拮抗剂）,手性碳,原子：,5,、,9,、,13,、,14,四个,水溶液为酸性，,PH=3.0-4.5,游离酚羟基遇,FeCl,3,显淡蓝色,临床上主要用作吗啡过量的解毒剂,盐酸纳络酮习题,盐酸纳络酮习题,15.,纳洛酮的哌啶环氮原子的取代基是 （D）,A. 环丁烷甲基 B. 甲基 C .环丙烷甲基,D. 烯丙基 E. 1- 甲基 -2-丁烯基,45-46,A. 哌替啶 B. 美沙酮 C. 吗啡 D.芬太尼 E 纳洛酮,45. 为合成镇痛药, 化学结构属氨基酮类, 镇痛作用比吗啡强,可以口服的是 (B),46. 为阿片受体拮抗剂, 临床用于吗啡等引起的呼吸抑制的解救的是 (E),47. 为合成镇痛药, 化学结构属哌啶类, 镇痛作用弱于吗啡、有成瘾性的是 （A）,48. 为合成镇痛药, 化学结构属哌啶类, 镇痛作用强于吗啡, 作用时间短暂, 临床用于辅助麻醉的是 （D）,盐酸吗啡,1、部分氢化菲核的由五个环组成的刚性分子。,2、整个分子呈T型。,B/C,环呈顺式。,C/D,环呈反式，,C/E,环呈顺式，,3、天然存在的,Morphine,为左旋体。,C-5、C-6、C-9、C-13、C-14,为五个手性碳原子,1,，酸碱性,(,吗啡,),2,，还原性,(,吗啡,),3,，脱水及分子重排,(,吗啡,),4,，鉴别反应,(,吗啡,),构效关系（吗啡类）,吗啡作用机理,盐酸吗啡习题1,盐酸吗啡习题2,盐酸吗啡习题3,Morpheus摩尔莆神(睡梦之神),结构命名,来源,吸收代谢,吸收与代谢,口服易自胃肠道吸收,肝脏首过效应显著，生物利用度低,故常皮下和肌肉注射,6070%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合,1%脱甲基为去甲基吗啡其活性低、毒性大,20%为游离型主要经肾脏排出,来源,罂粟科（papaveraccae）罂粟未成熟果的浆汁􀂃,阿片中至少含有25种生物碱Morphine含量最高（1020），是主要镇痛成分,结构和命名,17-甲基-4, 5-环氧-7, 8-二脱氢吗啡喃-3, 6-二醇盐酸盐三水合物,(5,6,)-7,8-Didehydro-4,5-epoxy-17-methylmorphinan-3,6-diol hydrochloride trihydrate,吗啡作用机理,1、受体,平坦的结构；阴离子部位；方向合适的空穴，与哌啶环相适应,2、吗啡,平坦的芳环、碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上、有哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方,吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有相同药效构象,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,美沙酮,吗啡,盐酸吗啡习题3,10.,吗啡在酸性溶液中加热可生成,A.,去甲基吗啡 B.伪吗啡 C .N -氧化吗啡,D,.,阿朴吗啡 E. 双氢吗啡酮,75. 盐酸吗啡是,A.化学结构类型为氨基酮类合成镇痛药,B,.,成瘾性强, 临床上用作镇痛药,C,.,从阿片中提取得到吗啡后成盐得盐酸吗啡,D,.,与甲醛硫酸试液反应显紫堇色,E,分子中含有酚羟基，易发生氧化反应,76.,对吗啡氧化有促进作用的因素是 （ABCD）,A. 碱性条件 B. 日光 C. 重金属离子 D. 空气中的氧 E. 酸性条件,77. 吗啡生成伪吗啡的条件是 （ABCD）,A. 碱性 B. 光照 C. 空气中的氧 D. 重金属离子 E. 酸性,盐酸吗啡习题2,5.,吗啡、合成镇痛药及脑啡肤在结构上具有,A. 相同的构型 B. 相同的疏水性,C.,相同药效构象,D. 相同的基本结构E. 化学结构的相似性,6. 以下吗啡和合成镇痛药化学结构特点不相符的是,A. 一个碱性中心, 并在生理pH下,能电离为阳离子,B.,碱性中心和平坦的芳环结构不在一个平面上 C. 含有哌啶或类似哌啶环的空间结构,D. 羟链部分 (吗啡结构中 C15/C16) 凸出于平面前方,E. 分子中具有一个平坦的芳环结构,7. 以下对吗啡的论述错误的是,A.环 C 为哌啶环呈椅式构象 ,环 A 为苯环以直立键取代在哌啶环 4 上,B. 碱性氮原子与平坦的芳环在同一平面上，Cl5-C16 的羟基部分凸出于平面的前方,C.,天然吗啡呈右旋性, 左旋体无活性,D. 为,阿片受体激动剂, 镇痛活性与其立体结构高度相关,E. 为五个环稠合的部分氢化菲的衍生物，分子中有五个手性碳原子,盐酸吗啡习题1,2.,吗啡易被氧化变色是因为结构中含有,A,. 酚羟基 B. 哌啶环 C .醚,键 D. 双键E. 醇羟基,3. 吗啡与下列叙述中的哪项不符,A. 分子中含有五个手性碳原子,B. 分子中含有哌啶环,C. 分子中含有酸性基团和碱性基团,D. 与甲醛硫酸试液显紫堇色,E.,水溶液用 Na2C03 碱化可析出油滴状物,4. 下列叙述中与盐酸吗啡不符的是,A. 在水中溶解, 略溶于乙醇,B.,结构中含有四个环状结构,C. 水溶液加 FeC13 试液呈蓝色,D. 与钼硫酸试液反应呈紫色,继变蓝色,最后变为绿色,E. 为两性化合物,构效关系,（吗啡类）,结构改造1,结构改造2,结构改造3,结构改造4,为了克服,Morphine,易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了结构改造工作,P42,结构改造4,17N取代基变化，可导致镇痛作用下降，,成为部分激动剂（,纳,布啡,拮抗,激动,）,完全拮抗剂（纳洛酮）。,结构改造3,6，14位引入乙撑或乙烯撑，7位引入较大基团，,高效的,受体激动剂，成瘾性极低。埃托啡1000-10000倍（动物) 200倍（人）,结构改造2,6位醇羟基氧化为酮，7，8位双键氢化，镇痛作用强8-10倍，成瘾性增加。氢吗啡酮,14位引入羟基，羟吗啡酮，高度成瘾。,结构改造1,3位酚羟基烷化，镇痛活性降低 可待因,6位醇羟基烷化，镇痛作用增强,6位酯化活性增强，亲酯性增强易进入中枢，易成瘾。,4，鉴别反应,(吗啡),鉴别反应1,(吗啡),鉴别反应2,(吗啡),鉴别反应3、4,(吗啡),鉴别反应5,(吗啡),鉴别反应6,(吗啡),鉴别反应,6,(吗啡),F，亚硝酸反应， 可能生成喹尼特洛（Quinitrol）和2-亚硝基吗啡的混合物，加氨水显黄棕色。,本反应可检查出可待因中混入的微量Morphine。,鉴别反应,5,(吗啡),E, 本品溶于稀硫酸，加入碘酸钾溶液，由于Morphine的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几至黑色。,可待因无此反应，可供区别。,吗啡,可待因,鉴别反应3、4,(吗啡),C, 与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）,D,与钼酸铵硫酸溶液显紫色，继变蓝色，最后变为棕色（Frohde反应）。,鉴别反应2,(吗啡),B, 盐酸吗啡水溶液与中性三氯化铁试液反应呈蓝色,鉴别反应1,(吗啡),a, 铁氰化钾亦可使Morphine氧化为Dimorphine，本身还原为亚铁氰化钾；再与三氯化铁作用，则生成亚铁氰化铁而显蓝色。（利用其还原性）,可待因无此反应。,3，脱水及分子重排,(吗啡),生成阿朴吗啡， 对呕吐中枢有显著兴奋作用，临床上用作催吐剂。,阿朴吗啡,阿朴吗啡,阿朴吗啡 ：,邻二酚结构，易被氧化，可被稀硝酸氧化为邻醌呈红色；,2，还原性,(吗啡),Morphine及其盐类易被氧化。,吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色，,还原产物（吗啡）,还原机理（吗啡）,还原机理（吗啡）,属自由基反应，,空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应，并与溶液p,H,值有关,还原产物（吗啡）,双吗啡,（伪吗啡）,N-氧化吗啡,1，酸碱性,(吗啡),Morphine为两性物质,碱性（吗啡）,酸性（吗啡）,酸性（吗啡）,Morphine的3位酚羟基显弱酸性，Ka 1.410,-10,，,可与氢氧化钠及氢氧化钙溶液成盐溶解，但不与氢氧化铵成盐溶解,碱性（吗啡）,叔氮原子呈碱性， Kb 7.510,-7,，,能与酸生成稳定的盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等。临床上常用盐酸盐。,应 用,吗啡酸碱性质应用,阿片,滤液,提取液,碱液,精品,粗品,水,生石灰,加热,过滤,溶剂提取,碱化分层,盐析,过滤,精制,吗啡提取工艺,镇痛药,作用机制不同：,1、抑制PG合成 解热镇痛药,2、作用阿片受体 麻醉性镇痛药,镇痛药结构和来源的分类,1、植物来源生物碱类 （吗啡）,2、半合成类（吗啡结构改造）,3、合成镇痛药,镇痛药的分类习题,对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物,不影响意识,不干扰神经冲动的传导,不影响触觉及听觉等,分 类,阿片受体（opioid receptors）,受体亚型, ,受体激动剂：成瘾性高，副作用大,受体激动剂：成瘾性低，副作用小,受体激动剂：脑啡肽类，难以应用于临床,P44,感谢指导,