验证与生产工艺管理原则课件

87,Friday, November 29, 2024,西南药业,钱应璞,.,87,.,田玉柱,Friday, November 29, 2024,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,验证与生产工艺管理原则,目 录,一、概述,二、,设备/系统验证检查,三、典型设备验证实例,四、,生产工艺验证检查,五、,设备的清洁验证实例,一、概述,复杂,人员要求高,验证工作,一、,验证是整个GMP管理工作的重点，也是最大的难点,前验证、回顾性验证、同步验证、再验证,要有一定的专业知识，有一定的GMP管理经验，熟悉设施设备的性能，熟悉产品生产工艺,验证工作,设备投入大,工作量大,要有专用的验证仪器设备，少则几万，多则几十万,既有设施设备验证、厂房系统验证，又有产品验证、工艺验证、方法验证等等,验证工作,非常重要，必不可少：任何配方、工艺、标准、方法都必须经过严格验证，包括变更，否则就没有依据。,没有验证，没有再验证就有质量隐患，就会发生质量问题，就会造成巨大的损失。,验证带来的好处,提高生产率,降低产品不合格率,减少返工,减少生产过场中的检验工作,减少成品的检验工作,降低客户投诉的发生,验证带来的好处,工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查,工艺生产技术能被更快转接,生产和检验设备维修保养较为方便,提高人员对过程的了解程度,验证工作,以我们公司为例：,每年再验证项目：达到50多个；由专人负责各类再验证工作；,投入很大，比如：耗资十多万引进多路温度验证系统；,通过开展多项验证工作，我们的验证水平不断在提升，通过验证工作能提前发现问题，防范于未然，保证产品质量。,我公司进购的多路温度验证仪,美国,药厂新药申请灭菌,程序验证指南,美国首版,GMP公布,1962年,LVP的GMP,草案公布,1976年,1984年,美国,兽药生产验证出版（92年再版),药品质量,保证计划,60年代末70年代初,生产验证发展的里程,抽样检验,扩大（强化）抽样检验,灭菌程序（周期性）验证,生产全过程验证,新药开发研制验证,1994年底,中国药品生产验证指南出版（2002年再版),1996年,追随GMP发展特征：,科学性,动态性,系统性,国际标准化,兽药生产验证检查的基本线索,检查验证工作需要的基础知识,验证的基本要求,定义：,证明任何程序、生产过程、设备系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动；,验证的三要素,预定的标准；,文件化的证据；,良好重现性；,验证的前提,：,必要的稳定性；,验证的目的,为产品质量提供切实可靠的保证；,减少报废、返工和用户投诉的次数；,常见形式,前验证；,同步验证；,回顾性验证,; ,再验证；,验证的文件要求,项目验证总规划,验证计划,验证方案,验证实施,验证报告,验证小结,项目验证总结,验证总规划,项目概况,目标和范围,待验证系统,验证组成员,合格标准,进度,偏差和漏项处理原则,结果报告,文件归档要求,验证计划,系统描述,主要设备，设计能力，系统布局（图）,验证范围,验证组织,时间进度,验证方案,每个验证阶段都必须制定验证方案,方案至少包括：,目的,先决条件,验证步骤（测试,/,检查方法）,判断标准,验证记录（预设样表）,应包括对质量有影响的方面,方案和结果合一的形式,注解、结果、审核、偏差和漏项,验证的实施,有序地进行验证,设计确认（,DQ,）（,亦叫预确认）,安装确认（,IQ,设备、系统安装完成后系统检查和技术资料的文件化工作）,运行确认（,OQ,）,性能确认（,PQ,一般指用替代品模拟生产）,产品验证（,PV,特定监控条件下的试生产）,系统化、逻辑性的要求,设计确认,检查待验证兽药制造系统的设计,合理性,工艺要求,质量标准,GMP,的要求,设计单位的资格,设计是否通过政府主管的审批,安装确认,资料检查归档,备件验收入库,安装检查,图纸,材质、焊接等,电气，设备特性,维修、清洁要求,公用工程配套,竣工图和管道标识,环境与安全检查,运行确认,前提：,IQ,报告，未完成的偏差不影响,OQ,运行确认（单机试车）主要项目,仪表校验,功能测试,规程与培训,性能确认,证明系统运行可靠，达到设计要求的系统性检查和试验或,模拟生产。,要素,IQ,、,OQ,已完成,取样计划，试验方法和试验周期,质量标准,相应的,SOP,和,BPR,原始数据的获取,漏项、偏差的处理,验证报告,每一验证阶段都应有验证报告,报告至少包括：,结论,范围,对验证结果的审核,对偏差和漏项的评价和纠正措施的落实,讨论,偏差和漏项及纠正措施汇总表,无菌兽药生产验证,无菌兽药的生产原则,：,无菌兽药的生产应符合特殊要求，以使微生物、粒子和热原的污染风险降至最低程度。成功的关键很大程度上取决于有关人员的技能、所接受的培训及其工作态度。质量保证极为重要，这类兽药的生产必须严格按照精心制订并经过验证的制备方法及规程进行。,产品的无菌或其它质量指标绝不能仅仅依赖于任何形式的最终作业或成品检验。,生产特点与检查重点,无菌兽药的制造过程分两类,生产过程为非无菌操作，最终通过灭菌手段对产品除菌。如大容量注射剂、最终使用湿热灭菌的普通水针剂、多数口服液产品等。,生产过程为无菌操作，最终制品无灭菌程序，制造过程的无菌操作保证制品无菌。如最终不能采用热处理灭菌的口服液、水针、粉针和冻干粉针剂等。,最终可灭菌的无菌制品生产验证的检查重点,（,采用非无菌操作方法制造的口服液、水针剂、大容量注射剂等无菌兽药,）,最终可灭菌制品对生产过程的微生物控制要求不高，制品最后依靠一个灭菌工艺来保证制品的无菌性。因此，制品的生产验证检查的重点是放在对产品的,灭菌过程的完整性,进行验证上。并同时考察确认最终可灭菌制品的包装容器与密封情况。装置的严密性，以及制品的稳定性。而对生产过程中的每一工艺过程的微生物的控制的检查则可较弱。,采用无菌制造过程的检查内容,（采用无菌操作方法制造的口服液、水针剂、粉针剂、冻干剂等,）,由于兽药制造过程的最终没有灭菌工艺可以依赖，仅靠生产过程采取的工艺控制措施。因而需要对无菌制造过程中的每一个工艺过程、每一个重要操作步骤都分别验证，并应有完整的验证方案，最终还应由模拟分装试验的结果来综合判断无菌制造工艺的验证结果。检查应围绕验证工作对无菌制造的保证程度进行。,检查兽药制造工艺平面是否满足要求,应围绕控制微生物污染进行设计布置；,检查无菌制造厂房的装修及材料,选材适当、易于清洁、可耐消毒、满足生产工艺的特殊要求；,检查无菌制造对生产设备的特殊要求,与无菌兽药、包装容器和密封零件相接触的设备表面也应是无菌的。,检查无菌制造对工艺用水的要求,不含微生物和热原物质的水。,检查无菌制造对空调净化的要求,空气悬浮粒子含量、室内环境温度和,相对湿度应能够适应微生物控制的需要；,检查无菌制造对工业气体的要求,粒子和微生物应具有高质量。与产品容器和密封件或产品接触表面相接触的气体均应经过除菌过滤处理。,检查无菌制造对环境卫生的要求,要求使用多种清洁剂对制造环境进行适当消毒和灭菌处理，无菌操作区应定期使用气体灭菌处理（甲醛或戊二醛），,需无菌制造环境,。,检查无菌制造对人员的要求,人员经过专门培训，必须穿无菌服，如患病状况会影响产品质量，需更换工作。,检查无菌制造系统综合能力,药物组份、无菌药物的容器和密封零件需经除菌或灭菌处理。,检查无菌制造工艺过程的完整性,应对无菌制造工艺过程的时效加以限制、严格控制生产过程（例如生产用品的灭菌工艺、兽药的无菌分装工艺、兽药液体和工艺用水除菌过滤的完整性）。,综合性培养基模拟分装试验,通过该实验证明在无菌兽药分装过程中所采用的各种方法和各种规程，防止微生物污染的水平具有达到合格标准的能力,。,无菌制造用工艺平面检查原则,（设计确认）,检查确认未经卫生处理的污染,(,脏,),物料在工艺过程中是否可能产生交叉污染；,检查确认工艺平面的设计对生产工艺管理过程是否方便合理 、安全可靠，而且有利于无菌管理；,检查确认无菌兽药生产线的净化空调系统设计，是否已针对无菌兽药制造工艺特性，对同属一个生产线的无菌操作区与非无菌操作区之间的区别与联系加以特别考虑？是否有利于微生物控制？是否根据生产管理安全、方便节约能耗、,运行可靠等综合考虑，合理的区别设置净化区域和配置有与其相适应的空调系统。净化分区的设计应着重体现出净化空调净化系统对无菌操作过程的无菌保证程度。,检查工艺平面图中洁净区内功能房的布置情况，原则上应是优先布置无菌操作区，各功能房间的布置应围绕提高,无菌保证程度,考虑。同时，还应使生产过程尽量的流畅；,在生产工艺平面图和空调净化系统划分的确认过程中，要注意洁净等级的概念与无菌,区域划分的概念的区别。,检查中应特别强调无菌制造用的工艺平面布置应严格体现出未经过消毒灭菌处理的物料不可能进入无菌室内(例如不应将原液罐送入无菌操作区内再过滤)，消毒灭菌处理后的物料不应再经过非无菌操作区而受到再污染（例如无菌服灭菌处理后应直接出现在无菌操作区等）。清洗验证和灭菌验证的完整程度。,二、设备/系统验证检查,检查设备验证的范围,生产设备,（根据不同的兽药判断,）,实验室设备,公用工程设施,水系统,(,自来水、纯化水、注射用水,),空调系统,(HVAC),工业气体（压缩空气系统、氮气等） 真空系统 蒸汽（锅炉蒸汽、纯蒸汽） 输、配电系统等,设备验证的主要内容,(安装确认与运行确认),设备验证检查的主要内容,(安装确认与运行确认),技术设计,说明的组成部分,权威机构,GMP,兽药生产过程,质量评价,功能说明,安装确认(IQ),设备与部件操,作试验(OQ),试验的组成部分,- 文件,- 检定,- 校验,安装确认技术资料附件的完整情况检查,设备图纸, 合格证书, 操作手册,备品备件清单, 压力容器检定证, 开箱验收记录, 设备安装检查记录,安装图,工艺流程图, 材质报告,报告中应具有：,确认过程的详细描述,确认结果的统计与分析,确认结论,检查设备验证,(安装确认与运行确认,),报告,检查验证后设备或系统出现变更和控制的文件,目的,设备或系统最初的验证已为变更的控制奠定了基础，为了保证设备或系统始终处于已验证合格的状态，应对每一变更实施控制,;,方法,当设备或系统发生任何修改或变更时，应进行一次全面评估。评估必须有充足、详细的文件支持，并按审批程序得到认可，以便确认变更后设备或系统是否仍处于已验证状态，如果验证合格的状态已改变，应对其进行再验证。,三、典型设备验证实例,(一)蒸汽灭菌机验证,(,湿热灭菌效果试验,),蒸汽灭菌机系统流程图,纯蒸汽,一般蒸汽,空气,下水,水,高效空气,过滤器,无菌空气,过滤器,过滤器,调压阀,换热器,水环式真空泵,温度记录仪,安全阀,安全阀,灭菌室,疏水阀,夹套,蒸汽过滤器,压力表,单向阀,试验器材,-,标准温度计；,-,热电偶,(,已校验,),；,-,多点温度记录仪；,-,冰浴、油浴；,-U,形管水银真空计；,-,耐压软管,(,与真空计接口配,),；,-,生物指示剂,_,耐热标准菌：,嗜热脂肪杆菌（,B.Stearothemophilus,）,-,被灭菌物,(,玻璃瓶、铝盖、胶塞、工具、器具、衣物等,),；,热分布试验,试验方法,将热电偶编号安置于灭菌机内指定位置，按,121,15,分钟的灭菌程序操作，连续进行,3,次，,确认结果的重现性。,在此基础上分析确定灭菌室内冷点位置。,判断标准,各测点温度均达到,121,，冷点与各测点平均温差不超过,2.5,（内控标准）为合格。,1,4,2,3,5,6,9,7,8,10,11,14,12,13,15,A断面,B断面,C断面,灭菌机内热电偶分布示意图,注:,可,将灭菌腔室横切为三个断面,A、C面分别靠近进口和出口的两个灭菌车的端面，B面为灭菌室中部的灭菌车的顶角，5、10、15号标准热电偶位于各切面的中心点，16号热电偶位于灭菌机温度控制和记录传感器旁。,热穿透试验,(,负荷试验,),试验方法,:,待灭菌物每一品种、每一个规格中的每一种装载组合方式中编号放置热电偶，分别进行三次灭菌操作，,确认结果的重现性。并且,还应作最大与最小装载方式试验。,判断标准,:,各种组合方式的被灭菌物中，各测点受热温度,FH121(,按冷点温差校正后的温度,),，持续时间,30,分钟以上，此时，应有,Fo,8,。,灭菌程序的微生物挑战试验,试验方法,:,将含有,10,6,/ml,个嗜热脂肪杆菌悬浮菌条分别放置于指定各组合待灭菌物中，按设计的灭菌程序条件灭菌操作，然后恒温培养作无菌检查。,标准,:,药典附录,“,无菌检查法”对试验菌条作无菌检查，结果应为阴性。若结果为阳性，则应查找原因，调整灭菌程序，重新试验，最终确定出完全杀灭生物指示菌的程序条件,(,温度、时间,),。,湿热灭菌机验证的基本要求,项 目,要 求,仪,表,热分,布,1.温度检测系统,2.传感器,3.,压力表,4.计时器,1.空载热分布,2.负载热分布,Fo值分布,热穿透试验,0.5,0.5,10%,1%,至少用10支传感器,1,至少用10支传感器,1,冷点Fo的平均值之差应2.5,最大负载115、31分钟最冷点Fo8,生物挑战试验,生物指示菌降低10,6,灭菌器热分布验证图例,冰浴,0.01,油浴,121,数据采集器,参照仪,验证仪校准,(二)过滤设备的验证, 过滤系统无泄漏；, 滤器耐压力符合要求；, 过滤速度满足要求。,两典型过滤方式,截留过滤,过滤液,进水,膜 层,筛孔颗粒截留,滤饼效应颗粒截留,按尺寸排除与碰撞拦截,颗粒截留机理,粘附和静电吸附,液体中许多小颗粒呈负电荷,能被带正电荷的滤膜捕获,溶液,PH,值的变化会对静电吸附产生影响,疏水性作用会对静电吸附产生影响,孔径 压力,(m) ( Mpa),0.80 0.11 0.65 0.14 0.45 0.23,0.22 0.31,用适当的液体过滤器，以水湿润滤膜，起泡点试验压力： 0.31,MPa(密理博公司资料）,液体过滤器验证,起泡点试验,起泡点法,定义：气体刚开始通过一个以湿润一定孔径的过滤器,所需的初始压力,流体被压过过滤器的孔,扩散试验,适当液体润湿滤材，用气体加过滤器泡点以下压力,测定,由扩散从另一侧逸出的气体或液体确认滤器质量;,液体流量试验,适当液体润湿滤材，用气体加压，测定通过滤器的液体流量，确认滤器的质量;,稳压试验,液体润湿，适当压力下切断气源后测定规定时间内压降确认滤器质量。,细菌挑战试验,生物指示菌：缺陷微小假单胞(Po.diminutn),溶出物试验：,对蒸馏水的溶出反应；,洗净试验：,蒸馏水洗净效应；,药液适应性试验：,对具体品种的药液的适应性,气体过滤器的验证,-,压缩空气、贮罐呼吸器（除菌能力）,-,气体过滤器(疏水性膜) 一般用40WFI60异丙醇作起泡点试验 ;,气体过滤器的起泡点压力： 0.1MPa。,四、生产工艺验证检查,工艺验证与验证总体系统的关系,安装和操作确认,IQ/OQ,性能确认(工艺验证),PQ/PV,验证总体系统,工艺验证的过程,制定工艺过程,公用设施/附属设备确认,安装确认/操作确认,结果,性能确认,结果,已验证的工艺过程,工艺过程制定或修改,失败原因分析,并不是每次整个过程需要进行重复，应根据需要判定,。,工艺验证检查的主要内容,核心是工艺过程应保证产品质量,建立文件证明某工艺过程的可靠性和稳定性,要素：,所有前期验证都已完成,各种生产工艺文件都已具备,质量标准,取样计划：成品和中间控制,验证生产次数,成品稳定性试验,检查工艺验证应包含的基本文件,工艺过程的标准及相关培训记录,批生产记录,/,设施的历史记录,原材料,/,成品的质量标准,质量检验取样计划,实验室测试方法,相关的方法验证及培训,记录,能满足工艺过程的正常运行,可收集工艺过程相关的所有重要数据,评审批生产记录中的以下内容,-,工艺过程与要求是否一致,-,所有关键过程的文件记录,-,关键数据如数量的计算等,-,对于关键的工序要有足够的详细说明，以保证工艺过程严格地重现,检查批生产记录,（链接）,比较典型的批记录差错：,-,设定点的单一数据,-,原材料的供应商及改变未经过确认,正确的条件,-,所有的设定包括一个范围或允许的,公差与要求是否一致,-,对于供应商及原材料的质量标准，,必须经过验证确认,编制工艺过程操作程序及设备标准操作程序；,确认与生产相关的人员均已得到培训,如果操作设定包含在标准程序中，则必须,严格执行操作程序；,如果可能，最好用批生产记录和标准,操作程序共同来确认生产过程；,标准操作程序及培训记录的确认,工艺流程复核与确认包括的内容,：,-,设备,-,仪表和控制系统,-,原材料和中间产品,-,批生产记录和设备历史记录,-,标准操作程序,-,中间产品和成品的检验,工艺流程的复核与确认,检查工艺验证的取样计划,对于取得的每一个样品，要确保有对,该样品合适的分析方法；,如果工艺过程中的分析测试尚不充分，,不适合我们了解工艺参数差异可能产生,的影响，则须进行补充测试；,-仪表及校验清单 -标准操作程序 -设备及其验证状况 -检验方法验证状况 -批生产记录 -关键的工艺参数,-原材料的确认 -实验室测试结果 -性能确认结果汇总,检查工艺验证方案,按照确定的验证方案执行验证过程,报告与,IQ/OQ,相同,在报告中确保对于每一个可能的工艺参数的相互影响所造成的结果进行说明,对于非经常进行生产的产品，每次实施验证前必须确认验证的条件处于已校准状态,检查验证方案的执行情况和报告,五、设备的清洁验证,目前制药业普遍接受的限度标准：,1.分析方法客观能达到的灵敏度，如浓,度限度10PPM(1/1000 000),2.生物活性的限度，治疗剂量的1/1000,3.以目检为依据的限度，如不得有可见的残留物。,清洁验证合格的执行标准是从三个方面来确定的；,检测方法的灵敏度（,10,ppm,）,兽药的生物活性（,1/1000,）,检查的方便性及可行性。,据报导， 人员对光滑的表面目检能达到,1 4g/cm,2,的水平,。,设备的清洁验证,以浓度限度,10mg/kg,即,10,ppm,为限度的合格标准营养品如氨基酸、葡萄糖等水溶性好的产品，比较容易清洁，检测方法灵敏度又比较高，往往以此作为参照标准。,采用此标准时，通常可用最终水样测定，但淋洗水样应经过适当循环回流。,以最低日治疗剂量,（,MTDD,）的,1/1000,为限度的合格标准。,一般治疗性药品，常以此为标准计算控制标准。,特殊品种有特殊要求，国家兽药行政主管部门没有具体规定。,实施验证时，,非无菌产品生产,企业还采用以下微生物污染限度,表面样,：50CFU/棉签,水样,：25CFU/ml （最终淋洗水）,无菌制剂的标准则可参照GMP中有关洁净区控制要求，由企业从安全性及可行性出发去制订。,配液罐,300 L,清洁用水,循,环,泵,清洁规程要点,排放口,图例,快接口,用纯化水配制,0.2% NaOH 100L,经物料管吸入配液罐,边搅拌、边回流15分钟,回流结束，关阀门C,更换管路系统,A,B,C,D,喷淋球,配液罐换品种及长期 不用开车清洁程序,清洁方法示意,设备清洁验证最差条件参数选择,1.确定检验方法,a.棉签擦拭、溶媒冲洗样：,样品用HPLC或灵敏度类似的方法进行检测。,b.最终冲洗水样：,样品用紫外分光光度法进行检测，同时用冲洗用水做空白对照。,c. 微生物样：,用菌落计数法进行检测。,2.取样方法的确定,A.化学验证取样,a.棉签擦拭取样,针对设备最难清洗的部位进行取样，主要用于,评价清洁后活性成分在设备上可能的残留量。,b.溶媒冲洗取样,采用对活性成分溶解效果好、安全无毒的溶媒，冲洗设备内表面，评价活性成分在整个设备内表面 （或与物料接触部位）的潜在残留量。,c.最终冲洗水取样,用最终冲洗用水作为样品进行检测，评价水溶性成分（包括清洁剂）的潜在残留量。,B.微生物验证取样,微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。,a.,棉签擦拭法取样,评价最难清洗部位微生物污染情况。将无菌棉签用灭菌生理盐水润湿，在最难清洗部位擦拭取样。,b.最终冲洗水取样,评价整个设备表面微生物污染情况。用冲洗用水做空白对照，检测最终冲洗水中的微生物数量。,3.取样回收率试验,用参照检测对象的对照品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行3次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。,若不进行回收率试验，则取样方法的回收率一般取50% 。,4.确定残余物限量标准,A.化学样品可接受标准,a.参照产品生产结束，按规定的清洁程序清洁设备，首先对设备表面进行外观检查，应无可见残留物或残留物气味。,b.棉签擦拭法取样，每一取样棉签最大允许残留量（g）计算公式为：,c.溶媒冲洗取样，每ml冲洗溶媒中的最大允许残留量（g）计算公式为：,d.最终冲洗水取样：以冲洗用水做对照，用紫外分光光度法进行分析，在波长210360nm范围内，吸收度应不超过0.03。,B.微生物取样可接受标准,a.棉 签 取 样 法：50 CFU/,每个棉签,b.最终冲洗水取样：25 CFU/ml,5,.取样计划,A.取样点位置的确定,a.棉签擦拭法：,应选择最难清洗的部位作为取样点。根据设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验判断设备最难清洗的部位。,b.溶媒冲洗法：,将设备内表面用溶媒冲洗后，取冲洗液作为检测样品。,c.最终冲洗水：,设备最后一次用水冲洗后，取冲洗水作为检测样品，以冲洗用水做空白对照。清洁验证取样点确认附表。,B,.,验证检测次数,检测对象所对应的产品连续生产3批，每批清洁后，均应按本验证方案进行验证。,6.表面残留物合格标准计算,例：某产品，最小设计批量1000L，配制系统内表面积10M,2,，CIP淋洗液中允许产品残留为10ppm，问表面残留物合格标准为多少？,解：设表面残留物合格标准为Xmg/cm,2,10ppm=10mg/L,X 10 x10,4,= 10mg/L 1000L,X = 0.1mg/cm,2,设安全因子为10，则合格标准应为0.01mg/cm,2,验证文件体系,管理标准,验证方案,验证报告,验证合格证书,验证管理规程,验证方案编制规程,验证报告编制规程,验证计划,纯化水系统验证,净化空调系统验证,验证,委员会颁,关键设备验证,口服固体制剂,产品验证,压缩空气系统验证,INSTALLATION,QUALIFICATION,KALIBRIERUNG,OPERATIONAL,QUALIFICATION,PERFORMANCE,QUALIFICATION,CLEANING,VALIDATION,MAINTENANCE,QUALIFICATION,容器及设备清洁验证,方案批准,口服固体制剂,工艺验证,验证的文件,洁净厂房验证,验证方案,验证报告,厂房、设施,及设备验证,清洁验证,工艺、产品验证,公用,系统,关键,设备,洁净厂房,压缩空气系统,纯化水系统,空气净化系统,喷雾干燥制粒机,冻干柜,三维摆动混合机,灌封机,配料罐,三维混合机,非最终灭菌产品验证,最终灭菌产品验证,外用制剂产品验证,洁净厂房与纯化水,系统臭氧消毒,颗粒包装机,工艺用水贮罐、管道系统清洗消毒,固体制剂工艺验证,验证的项目及内容,验证要求与结果,要求,工艺,清洁,厂房设施/设备,清洗方法能避免,产品的交叉污染,工艺条件、技术参,数、质量标准经确,认，产品工艺可靠,设备性能满足产品生,产工艺及质量要求,纯化水各项质量,指标均符合要求,压差、温湿度、沉,降菌、尘埃粒子数,检测结果，均符合,洁净度规定,通过验证，证明洁净厂房、空调,净化系统、纯化水系统、压缩空,气系统均符合GMP的要求，主要,设备能满足规定的生产工艺要求，,产品工艺可靠、重现性好，能够,生产出质量合格的兽药。,验证的标准与结果评价,