DPP4与β细胞功能探讨

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Click to edit Master title style,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,*,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,*,*,本幻灯片适用于中小型会议，阐述了安立泽与,beta,细胞功能的探讨,，也提到了磺脲类药物可能对,beta,细胞的不利影响，,本幻灯片纳入了,2014,年,ADA,SAVOR,关于,beta,细胞功能保护的数据,DPP4,抑制剂与,细胞功能探讨,137.908,022-2015/08/05,目录,2,型糖尿病永远的痛：,细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转,细胞功能,1,2,3,沙格列汀对,细胞的保护作用,Rhodes CJ.Science.2005 Jan 21;307(5708):380-4.,细胞减少及功能衰竭是,2,型糖尿病的核心病理生理缺陷,正常,2,型糖尿病,单纯性肥胖,Yoneda S,et al.J Clin Endocrinol Metab.2013 May;98(5):2053-61.,随着,T2DM,疾病进展，,细胞显著减少,糖耐量正常,糖耐量,受损,新诊断糖尿病,长期,T2DM,细胞面积百分比,(%),*P,0,.05,*P,0,.01,*P,0,.001,Rahier J,et al.Diabetes Obes Metab.2008 Nov;10 Suppl 4:32-42.,Henquin JC,et al.Diabetologia.2011 Jul;54(7):1720-5.,T2DM,患者胰腺,细胞显著减少，,细胞无显著变化,非糖尿病,T2DM,非糖尿病,T2DM,细胞量,(g),比较,T2DM,与非糖尿病患者的胰腺,细胞量,非糖尿病,T2DM,细胞量,(mg),比较,T2DM,与非糖尿病患者的胰腺,细胞量,Cryer PE.Endocrinology.2012 Mar;153(3):1039-48.,细胞的减少和功能障碍，,同时引起高血糖和低血糖风险增加,生理状态,病理状态,血糖,血糖及其他信号,胰岛素,胰岛素,胰高糖素,胰高糖素,血糖,血糖及其他信号,胰岛素,胰岛素,胰高糖素,胰高糖素,病理状态,(,细胞功能障碍,),：,血糖降低时，胰高糖素释放不会相应增加，导致低血糖风险增加,血糖升高时，胰岛素释放不会相应增加，胰高糖素释放不会减少，导致持续高血糖,生理状态,(,细胞功能正常,),：,血糖降低时，胰岛素释放减少，胰高糖素释放增加，导致血糖升高，恢复正常,血糖升高时，胰岛素释放增加，胰高糖素释放减少，导致血糖降低，恢复正常,细胞减少是否能被阻止？,细胞不足导致高血糖,高血糖导致,细胞功能障碍,细胞进一步减少,我们能否阻止,细胞减少？,目录,2,型糖尿病永远的痛：,细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转,细胞功能,1,2,3,沙格列汀对,细胞的保护作用,UKPDS group.Diabetes.1995;44(11):1249-58.,UKPDS group.Lancet.1998;352(9131)854-65.,UKPDS,研究：随治疗时间延长，二甲双胍,无法阻止,细胞功能下降，且血糖逐渐上升,饮食治疗,格列本脲,HbA,1c,0 3 6 9 12 15,治疗时间,(,年,),氯磺丙脲,胰岛素,二甲双胍,HbA,1c,变化,磺脲类,HOMA-,(%),治疗时间,(,年,),细胞功能变化,二甲双胍,饮食治疗,Maedler K,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Jan;90(1):501-6.,促泌剂可能导致,细胞调亡,剂量,(,M),溶剂 瑞格列奈 瑞格列奈 那格列奈 那格列奈 格列本脲 格列本脲,对照,0.01,1 10,1000 0.1,10,暴露,4h,暴露,1d,暴露,4d,TUNEL,阳性,细胞数,相对于对照组的比例,(%),*P0.01 vs,对照组,;,#,P0.05 vs 0.1,、,10,M,格列本脲,TUNEL,：脱氧核糖核苷酸末端转移酶,(TdT),介导的缺口末端标记技术，用于凋亡细胞的检测。,TUNEL,阳性反映凋亡细胞的,DNA,断裂情况,一项关于人胰岛,细胞的体外试验显示：,低剂量瑞格列奈、那格列奈短期暴露不会引起,细胞调亡，但暴露,1,天或,4,天后，可显著导致,细胞调亡,高剂量瑞格列奈、那格列奈均可显著引起,细胞调亡,格列本脲不论剂量高低或暴露时间长短，均可显著引起,细胞调亡,瑞格列奈、那格列奈、格列本脲对,细胞调亡的影响,Shin MS,et al.Diabetes Technol Ther.2012 Nov;14(11):1033-42.,磺脲类药物治疗时间与,细胞功能障碍相关,多变量分析结果显示，在校正糖尿病病程及,C,肽水平随访时间后，,磺脲类药物的治疗时间是唯一与,C,肽水平下降显著独立相关的因素,OR=1.230(95%Cl 1.007-1.052),P=0.042,磺脲类治疗时间均值,(,年,),*,P0.6ng/ml,，且至少做过,2,次,C,肽检查,(,检查时间间隔至少,2,年,),，将患者分为,2,组：,C-,肽水平下降组,(n=259),与,C-,肽水平未下降组,(n=245),王庆美,等,.,中国糖尿病杂志,.2011;19(4):307-10.,动物实验,显示：磺脲类药物可能促进,胰岛,细胞的凋亡，且呈时间,-,剂量依赖性增加,剂量,(,mol/L),*,INS-1,细胞凋亡率,(%),*P0.05),，其他药物组的细胞凋亡率明显增加,(P0.05),药物干预,1d,及,4d,后，各药物组细胞凋亡率明显增加,(P0.05),磺脲类药物对,INS-1,细胞凋亡的影响,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,目录,2,型糖尿病永远的痛：,细胞,传统降糖药物无法阻止或逆转,细胞功能,1,2,3,沙格列汀对,细胞的保护作用,Drucker DJ,Nauck MA.Lancet.2006;368:1696-705.Idris,Donnelly R,Diabetes Obes Metab.2007;9:153-65.,Barnett A.Int J Clin Pract.2006;60:1454-70.,安立泽,通过对,、,细胞双重作用机制，,葡萄糖依赖性降糖,胰腺,胃肠道,进食,细胞,细胞,净效应：,血糖,胰岛素释放,增加和延长,GLP-1,和,GIP,对,细胞的作用：,增加和延长,GLP-1,对,细胞的作用,:,胰高血糖素分泌,安立泽,GIP,GLP-1,GLP-1,DPP-4,酶灭活肠促胰素,GLP-1,和,GIP,DPP-4,抑制剂抑制,DPP-4,酶从而延长肠促胰素活性,DPP-,4,酶,2013 EASD Poster 43,GLP-1,和,DPP-4,抑制剂可改善,棕榈酸酯诱导的胰岛超微结构改变,ml%,RER(,体积密度,),*,*P0.05 vs,其他组,RER,：粗面内质网,*P0.05 vs,其他组,#,P0.05 vs,对照组、棕榈酸酯,ml%,胰岛素颗粒,(,体积密度,),#,*,#,#,Poucher SM,et al.Diabetes Obes Metab.2012 Oct;14(10):918-26.,动物,实验,(,小鼠模型,),显示：,沙格列汀可增加,细胞数量和面积,STZ,组,细胞量下降,85%,(B,组,),研究结束时，接受,DPP-4,抑制剂治疗组,细胞量增加,23-223%(C-F,组,),沙格列汀预治疗,(D,组,),和造模后治疗,(F),组均有效改善,细胞量和面积，表明具有保护和恢复,细胞效应,A,B,C,D,E,F,平均,细胞量,mg,A,B,C,D,E,F,平均,细胞面积,m,2,*p0.05;p0.01;p0.001.vs STZ,组,*,*,*,*,赋形剂,STZ 50mg/kg,STZ+,西格列汀,10mg/kg(,第,1,天,),STZ+,沙格列汀,10mg/kg(,第,1,天,),STZ+,西格列汀,10mg/kg(,第,11,天,),STZ+,沙格列汀,10mg/kg(,第,11,天,),DeFronzo RA,et al.Diabetes Care.2009Sep;32(9):1649-55.,临床研究显示：,沙格列汀治疗显著改善胰岛,细胞功能,HOMA-2,自基线改变,(%),5mg,沙格列汀,+,二甲双胍,n=166,安慰剂,+,二甲双胍,n=180,一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入,743,例二甲双胍控制不佳的,T2DM,患者，基线,HbA1c 7.0%-10.0%,，接受沙格列汀或安慰剂治疗,24,周，观察治疗前后,细胞功能变化,HOMA-2,(%),基线,治疗,2,年,基线,治疗,2,年,基线血糖稳定,(n=7476),基线血糖不稳定,(n=9016),血糖不稳定患者的,细胞功能明显下降,P0.05,P0.0001,Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and-cell function in the SAVOR-TIMI-53 study.ADA.2014,SAVOR,研究：沙格列汀显著降低,血糖不稳定性，可能保护,细胞功能,HOMA-2,：胰岛素分泌指数，用于评估,细胞功能,SAVOR,研究结果显示，与安慰剂相比，,沙格列汀治疗显著降低血糖的不稳定性,(OR 0.60;95%Cl 0.57-0.65;P0.001),血糖不稳定性,的评估指标,与安慰剂相比，,沙格列汀组事件发生率,的降低百分比,(%),两组差异,P,值,HbA1c,升高,0.5%,30%,0.0001,开始胰岛素,治疗,3,个月,30%,0.0001,口服降糖药,剂量增加,*,3,个月,16.70%,0.0001,胰岛素,剂量增加,#,3,个月,22.40%,0.0001,*,口服降糖药剂量增加定义为：口服降糖药剂量增加,0.5%,#,胰岛素剂量增加定义为：胰岛素剂量增加,25%,Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and-cell function in the SAVOR-TIMI-53 study.ADA.2014,SAVOR,研究：,沙格列汀可减少,细胞功能的恶化,HOMA-2,较基线的变化值,(%),不同基线降糖治疗组，沙格列汀添加,治疗,2,年,对,细胞功能的影响,P0.05,P0.01,P0.05,P0.0001,P=NS,OR(95%Cl),0.6(0.57-0.65),0.64(0.48-0.85),0.49(0.42-0.56),0.6(0.54-0.66),0.51(0.39-0.66),0.7(0.60-0.82),Impact of treatment with saxagliptin on glycemic stability and-cell function in the SAVOR-TIMI-53 study.ADA.2014,SAVOR,研究：,沙格列汀可能延缓糖尿病的疾病进展,糖尿病疾病进展的患者比例,(%),不同基线降糖治疗组，,糖尿病疾病进展的单变量逻辑回归分析结果,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.05,P=0.02,Lg-HOMA-,沙格列汀,+,二甲双胍 阿卡波糖,+,二甲双胍,纳入,56,例二甲双胍单药治疗控制不佳的,T2DM,患者，年龄,60-70,