资源描述
Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,内容,制药用水系统监测,洁净区环境监测,趋势分析和质量回顾,环境监测结果超标案例分析,1,饮用水监控,饮用水监测方案,周,期,项,目,检 验 机构,取 样 点,1,次,/,月,性状、,p,H,、电导率、菌落总数,公司,QC,贮罐、制水间入口、,品管最末端,2,次,/,年,全项检测,当地卫生,防疫部门,饮用水进口,PW,系统监控,纯化水,系统,监测,方案,周,期,项,目,取 样 点,1,次,/,周,全项监测,（内毒素一月一次）,贮罐,总出水口、总回水口,制水系统出口,1,次,/,月,全项监测,（内毒素除外）,各使用点,在线监测（如电导率）,岗位的定期监测（通常,2,小时一次、如酸碱度、氯化物）。,3,WFI,系统监控,注射用水,系统,监测,方案,周,期,项,目,取 样 点,每罐配制前,全项监测,制水系统出口、,配制罐出水口,1,次,/,周,全项监测,制水系统出口、贮罐、,总回水口,1,次,/,月,除不挥发物、硝酸、亚硝酸、重金属外其他项目,总送水口、各使用点,备注：,调配用注射用水按原料药进行批次管理，相关要求参见批号管理规程（,SOP xxxx,）。,在线监测（如温度、电导率、,TOC,）,岗位的定期监测（通常,2,小时一次，如,pH,、氯化物）。,4,纯蒸汽管理,参考标准：,纯蒸汽冷凝水：参照注射用水标准,质量控制：,每半年进行纯蒸汽冷凝水的全项检测,根据需要制订部分检测项目、监测周期，如,pH,、电导率、,TOC,、微生物限度、内毒素。（每个月）,发展趋势：,纯蒸汽饱和度、干燥值、过热值的检测。,5,水质管理的主要特性,TOC,：监测制药用水中有机物的含量。,电导率：监测制药用水中离子性物质的含量。,微生物限度：,水样检测为系统内的浮游微生物（,Planktonic Micro-organisms,）,生物膜：浮游微生物的发生源。,细菌内毒素,注射用水、注射剂生产过程中，污染可能性最高的发热性物质。,6,二、洁净区环境监测,1,，洁净区级别标准,2,，洁净区的验证和监测,3,，洁净区环境监测方案,4,，环境监测仪器、设备、培养基,7,1,，洁净级别及标准,洁净,级别,悬浮粒子最大允许数,/,米,3,At rest/,静态,In operation/,动态,Grade,0.5m,5.0m,0.5m,5.0m,A,3 520,20,3 520,20,B,3 520,29,352 000,2 900,C,352 000,2 900,3 520 000,29 000,D,3520 000,29 000,不作规定,Not defined,新版,GMP,（,2010,修订）和,EU-GMP,、,WHO-GMP 2009,建议稿标准一致,。,8,级别,b,浮游菌,CFU/m,3,沉降碟,（,90mm,）,CFU/4,小时,c,接触碟,（,55mm,）,CFU/,碟,5,指手套,CFU/,手套,A,1,1,1,1,B,10,5,5,5,C,100,50,25,D,200,100,50,9,1,，洁净级别及标准,微生物控制,动态,标准,2,，洁净区验证和监测,悬浮粒子的要求：附录,1,第九、十条,1,、,A,级区确认时的采样量不少于,1m,3,2,、洁净区的动态监测,悬浮粒子的动态监测,关键操作的全过程，对,A,级区进行粒子监测,A,级区的监测频率、取样量，及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏,B,级区：类似于,A,级区，采样频率、采样量可以调整,C,级区：质量风险管理原则确定,D,级区：一般不作要求，,（法规：必要时）,对于,C/D,级区的自净时间应达到规定要求,10,2,，洁净区验证和监测,取样量和取样点,ISO14644-1 B.4.2,节有明确的采样量的计算公式：,采样量（升）,=(20/,级别中最大粒子限度）,1000,，显然对于,A,级，采样量为,(20/20)1000=1,米,3,从上式中可见，级别要求越低，取样量就越小,取样点数由,B.1.1,公式：,取样点数,N,L,=,A,，,A,为洁净区面积，例如,10,米,5,米的区域，取样点应为,8,（取整数）,取样点均匀分布，位于工作面高度,注意：这里仅指在洁区划分时加以采用,11,微生物的要求：附录,1,第十一条,监测方法有,：,1,，空气浮游菌监测,沉降菌,法,-,被动法,定量空气浮游菌采样法,-,主动法,2,，环境表面监测,表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）,3,，人员监测,表面取样法（接触碟法）,2,，洁净区的验证和监测,12,1,，空气浮游菌监测,沉降菌法,-,被动法,沉降碟在空气中的暴露时间,4,小时,监控整个灌装过程,只能给出定性和半定量的数据,应结合空气浮游菌的数据，对沉降碟的结果进行评价,定量空气浮游菌采样法,-,主动法,撞击式，离心式和膜过滤（明胶）取样仪,应取一定体积的空气（取样体积应有代表性）,仪器应经过校验,2,，洁净区的验证和监测,13,2,，环境表面监测：,表面取样法,应对接触产品表面、设备、地面、墙面等定期监测,接触蝶法：适用于平整表面,取样面积,25cm,2,培养基略有凸起，高于碟子边缘，便于取样,培养基中应含有中和剂,/,保护剂,棉签擦拭法：适用于不规则表面,取样面积,25cm,2,定性或定量,表面样应在无菌操作结束时取,以最大限度地降低无菌制造过程中关键表面污染的风险,2,，洁净区的验证和监测,14,2,，洁净区的验证和监测,3,，人员监测,表面取样法（接触碟法）,，取样时间一般为：,工作结束，离开洁净区前取样,处理异常情况后（取样后重新更衣或更换手套）,生产过程中随时监测,特别注意：,不得在刚消毒过后取样,15,其它事项,每个受训者必须经过,3,次更衣试验确认合格后才能进入无菌操作区。,资格确认合格的操作员工每年需重复一次更衣试验。,当有已确认合格的人员有违反更衣程序趋向时，须重复,l,3,次更衣试验。,连续,3,次监测不合格人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。,在连续,10,次监测中，如有,4,次不合格的人员，取消相关资质，需重新培训和进行更衣验证。,采样点,参考标准,（,CFU,皿）,采样点,参考标准,（,CFU,皿）,手套,3,口罩,10,胸口,5,前额,5,前臂,5,靴子裤子接合处,5,无菌区人员监测,合格标准,2,，洁净区验证和监测,16,3,，环境监测方案,洁净区应制定系统的环境监测方案，包括动态监测和静态监测。,关键项目：悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。,取样计划的影响因素：产品类型、生产过程、设施,/,工艺设计、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。,取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。,环境监测计划案例。,环境监测动态标准。,17,环境监测方案,环境监控整体要求,洁,净,区,监,测,年度洁净级别确认,日常环境监测,动态监测,静态监测,无菌生产区,A/B,最终灭菌,C,级的主要功能间,C,级区域,D,级区域,18,取样区域,取样频率,百级或更严,Class 100 or better room designations,1,次,/,班,毗邻百级区如万级,Supporting areas immediately,adjacent to Class 100(e.g.,，,Class 10,，,000),1,次,/,班,其它辅助区域,10,万级,Other support areas,2,次,/,周,可能与产品,/,容器接触区域,Potential product/container contact areas,2,次,/,周,10,万级或以下,or lower Other support areas to aseptic,processing areas but non-product contact,1,次,/,周,参考：,USP31,1116,从表中可以看出，美国药典中没有明确,B,级，但有,100,级、,1,万级、,10,万级甚至更低级别，划分比较灵活，按需要而定。,美国药典微生物监测频率,环境监测方案,19,环境监测案例,监控区,（洁净度级别）,监控频率,监控项目,最终灭菌产品,生产区域,称量配料、配液,（,C,级区）,每周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,灌封间,（,C/A,级区）,每周两次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,操作者手套表面微生物,轧盖间、洗塞间,（,C/A,级区）,每周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,操作者手套表面微生物,容器精洗区,（,D,级区）,两周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,1.,每月一次,环境监测案例,监控区,（洁净度级别）,监控频率,监控项目,非最终灭菌产品,生产区域,称量配料、配液,（,C/A,级区）,每周两次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,无菌灌封辅助区,（,C,级区）,每周两次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,无菌灌封间,(B/A,级区,),每班一次,每批一次,空气悬浮粒子,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,操作者手套和操作服表面微生物,1.,每月一次,环境监测案例,监控区,（洁净度级别）,监控频率,监控项目,取样间,(C/A,级区,),每周一次,每次取样,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,微生物实验室,无菌实验室,(B/A,级区,),每次实验,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,操作者手套表面微生物,限度检查实验室,（,C/A,级区）,每次实验,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,1,表面微生物,操作者手套表面微生物,抗生素效价测定室,（,D,级区）,每周一次,空气悬浮粒子,1,空气浮游菌,空气沉降菌,表面微生物,1.,每月一次,洁净区监测的位置,取样位置选择时考虑因素：,哪些部位的微生物污染最可能对产品质量造成不良影响？,在生产过程中，什么地点最容易长菌？,哪些地方是清洁、消毒或灭菌时最难覆盖,/,接触或最难奏效的部位？,什么活动会导致污染的扩散？,在某一部位的取样操作，足以导致测试数据的差错或污染产品？取样只应在生产结尾换班时进行吗？,23,洁净区监测的位置,系统,取样点,环境空气（灌装线）,接近敞开和,/,或者已灌装的容器,洁净室空气,最接近工作区域,水,使用点,表面（厂房）,地面、门把手、墙、帘子,表面（设备）,灌装线、控制面板、供胶塞的料斗,压缩空气,离开压缩机最远点,无菌检查系统,最接近真空源的接口,灌装线操作人员,至少要检手指印,单向流（例如，单向流罩）,靠近活动最多的区域,示例,24,洁净区监测的位置,示例：无菌灌装线,取样点应在产品或组件暴露的区域周围取样，如：,在灌装针头处,将产品装载入冻干腔室处,胶塞供料桶,无菌部件进行连接操作的部位,操作人员频繁活动处（不影响生产过程）,注意：靠近产品，但不接触产品的位置,25,浮游菌、沉降菌取样点,沉降菌、浮游菌：监控点位置，高度一般为离地,80cm,左右，或操作台面。,浮游菌、沉降菌监控点的设置根据生产工艺及污染风险综合考虑。,26,洁净区表面微生物取样点,C,级区取样点：一般为地面、墙面及操作人员十指手套。对,C,级下的局部,A,级区取样宜在生产结束后进行，避免造成污染。,地面取样,墙面取样,灌装机（,A,级）,产品转移（,A,级）,27,洁净区表面微生物取样点,B,级区接触碟取样位置应能及时发现潜在污染风险，在受污染可能性较高的位置布点。,无菌分装设备门,进出,B,级区门把手,仪器、设备操作键、触摸屏等,传递窗门把手,
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