13、质量风险管理与药品检查1

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,CCD,药品认证管理中心,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2010-04,*,单击此处编辑母版标题样式,药品认证管理中心,质量风险管理与药品检查,孙京林,质量风险管理 (,QRM),定义：,在整个产品生命周期,中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。,与质量体系相结合，是一项指导科学性和实践性决策用以维护产品质量的过程。,药品,GMP,（,2010,年修订）,第二章 质量管理,第四节 质量风险管理,第十三条 质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。,第十四条 应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。,第十五条 质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。,质量风险管理 (,QRM),4,药品生命周期中的风险管理,研究,临床前,临床,上市,质量,ICH Q9,安全,有效,生产和销售,GLP,GCP,GMP,GDP/GSP,生命周期中止,危害,定义：,对健康造成的损害，包括由产品质量（安全性、有效性、质量）损失或可用性问题所导致的危害。,风险,定义：,风险是危害,发生的可能性,及危害的,严重性,的集合体。,可能性：危害的可能性,/,频率。,严重性：危害的后果的严重程度。,可能性,高,中,低,风险,严重性,风险=,可能性,x,严重性,阶段 1: 风险要素,阶段,2:,风险及可测性的相关性,High risk,Low detectability,Low risk,High detectability,风险,=,可能性,X,严重性,R=P X S,低可测性,高风险,高可测性,低风险,可能性、严重性、可测性,(PSD),P,危害发生的概率,高,危害很可能发生,中,危害可能发生,低,危害不太可能发生,极小,危害发生的可能性极小,S,危害影响的严重程度,严重,后果严重,非常重大的,GMP,违规,可能对患者造成危害,中等,后果严重程度中等,严重,GMP,违规,可能对患者造成不良影响,较小,非严重后果,轻微,GMP,违规,对患者无不良影响,D,可测性 检测控制等级,高,通过控制很可能检测出危害或其影响。,中,通过控制可能检测出危害或其影响。,低,通过控制不太可能检测出危害或其影响。,无,无适当的检测控制手段,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出,/,结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价,风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,风险评估,-,定义,进行质量风险管理过程中，对用于支持风险决策的信息进行组织的过程：包含危害的确认、以及这些危害相关风险的分析和评估。,风险评估,风险确认,风险分析,风险评价,预估已确认危害的风险,系统的利用信息确认潜在的危害来源,用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。,风险评估,风险控制,风险降低,风险接受,为降低危害发生的可能性和严重性所采取的措施,接受风险的决定,风险控制：执行风险管理决定的措施,风险控制,风险沟通,质量风险管理程序,决策者与其他相关方在风险和风险管理方面信息的共享。相关各方可在风险管理程序的任意阶段进行交流。,风险沟通,风险回顾,风险事件,回顾并监控风险管理程序的输出,/,结果。总结关于风险的新的认知及经验。,风险回顾,基本的风险管理促进方法（流程图、 检查表、,过程映射、因果图、 鱼骨图）,故障模式与影响分析,(FMEA),故障模式、影响及严重性分析,(FMECA),故障树分析,(FTA),危害分析及关键控制点,(HACCP),危害可操作性分析,(HAZOP),初步危害分析,(PHA),风险分级和过滤,其他统计支持工具,风险管理工具,风险管理工具,17,质量风险管理工具：过程图,配料,终混,沸螣 床干燥器,包衣,压片,包装,整粒,混合,过筛,过筛,Air,空气,Scale,18,片剂硬度因果关系图,片子,硬度,干燥,磨粉,制粒,起始,物料,压片,包衣,设施,因素,操作者,r,温度,/,湿度,重新压片,主压片,进料速度,压片速度,冲填深度,n,喷雾速度,锅速度,喷枪距离,温度,雾化压力,重新干燥,温度,磨粉,时间,温度,相对湿度,气流,振荡周期,过筛速度,筛规格,口径,原料,P.S.,工艺条件,LOD,HPMC,Methoxyl,Hydroxyl,P.S.,干燥失重,其它,Syloid,乳糖,包衣,水,黏合,温度,喷雾速度,雾化方式,压力,出料,切断速度,混合速度,终点,动力,时间,效期,工具,操作者,培训,分析,方法,取样,其它,料斗,e,质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）,定性风险优先等级,风险类别,等级,/,定义,低,中,高,严重性,对于危害的影响低,对于危害的影响中等,对于危害的影响严重,发生的可能性,很少发生,零星发生,经常发生,可发现性,明显的，容易的发现失败原因,在控制下有可能发现失败的原因,几乎不容易发现失败的原因,定量分级,RPN,风险优先数量等级判定,危害,:,无法确保无菌操作,用数值范围表示高，中，低等级的风险,测量范围,1-10,RPN,严重性,x,发生的可能性,x,可测性,1-1000,RPN,范围,危害性,:,最高,10,分,=,事件导致无法确保无菌操作因此其结果有可能有对病人造成直接严重的影响,发生的可能性,:,在,A,级环境中给胶塞填料桶中添加胶塞,频繁,=,每小时大于,1,次, 8 -10,较小的频率,=,每小时少于,1,次, 4 -7,不频繁,=,每班少于一次, 1 -3,可发现性,:,对于微粒物质进行频繁检测将有利于提高可测性并降低风险,对关键区域进行歇的人工检测, 8 -10,对关键区域间歇的使用探头自动检测, 4 -7,对关键区域使用连续不断的专门探头自动检测, 1 -3,RPN:,风险优先数量等级判定,RPN:,风险优先数量等级判定,RPN :,计算这条分装线的每个操作,危害,:,可能无法确保无菌操作,测量范围,1-10,RPN,严重性,x,发生的可能性,x,可测性,100,RPN,范围,风险评估,确定问题,:,准备一个简单的工艺描述和工艺流程图，时常更新任何时候进行评估时所得的数据,风险鉴定,:,对于每个操作单元各组确定有可能造成非无菌操作或环境的潜在原因，操作失败的严重等级始终为高。,风险分析,:,严重性,发生的（可能性）和可测性分配不同的值，对于事件原因和工艺程序失败的事件进行风险评价,(SEV, OCC, DEV,每栏分别用绿色，黄色和红色表示这样从视觉上能够帮助一目了然,),三个风险等级用于评价判定总体,RPR,并输入,RPR,一栏中，,并决定是否接受风险,(,不包含降低风险,),填写在,risk accepted,一栏中,可发现性,高,(,不太有可能的失败会发现,),中,低,(,发现失败的机率高,),高,高,中,高,发生的可能性,高,高,中,中,中,中,低,低,风险评估模型基于,.,Ref,工艺步骤,/,操作单元,危害,S,E,V,原因,/,程序失败,O,C,C,现行的控制,D,E,T,R,P,R,风险认可,建议采取的行动,采取措施后的等级,S,E,V,O,C,C,D,E,T,R,P,R,危害性,发生的可能性,可发现性,风险优先等级,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,目的,:,由于预期到监管要求将有更改,(EU GMP,修订版附件,1 2008,，在,A,级环境中进行西林瓶扎盖，,2010,年,3,月强制执行。,EU GMP revised Annex 1 2008, capping vials in Grade A, in force March 2010),对在非,A,级环境中对冻干后的西林瓶进行扎盖的操作的潜在风险进行评估。,按照工艺步骤进行风险评估,工艺流程图,无菌灌装,&,胶塞压半塞,(A,级,),西林瓶装载到托盘中,(A,级,),冻干,胶塞清洗（硅化），灭菌,西林瓶清洗，灭菌,胶塞，西林瓶和铝盖的接收,来料质量单元,铝盖存放和处理,(,非,A,级,),打开冻干机,托盘转运,轧盖,100%,目检,结束,工艺描述(1),冻干机泄漏率经过验证；在冻干开始前和结束时都充入无菌过滤空气；进行最终压塞时还能保持轻微的真空；,手工把压塞后的西林瓶托盘卸下并在非,A,级的环境下转移到扎盖区；,在轧盖的进口没有探测胶塞位置的装置；,轧盖机可能存在损坏瓶子的问题，如果胶塞上涂抹的硅油过多则在轧盖的过程中会出现胶塞挤出和重新装置的情况。,工艺描述(2),轧盖或未轧盖的压过塞的瓶子，能够证明容器密封的完整性是令人满意的,对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中的西林瓶和胶塞的尺寸标准范围是经过验证的并在物料接收时进行过确认,培养基灌装验证，包括了压塞与轧盖间持续的过程,西林瓶加塞和轧盖后要,100%,进行物理外观检查,西林瓶冻干后扎盖的风险评估,Ref,工艺步骤,/,操作单元,危害,S,E,V,原因,/,程序失败,O,C,C,现行的控制,D,E,T,R,P,R,风险认可,建议采取的措施,采取措施后的等级,S,E,V,O,C,C,D,E,T,R,P,R,1,打开冻干柜,直到打开冻干柜没有任何明确的原因显示无菌操作失败,N/A,2,从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机,缺少无菌操作的保证,H,胶塞挤出或遗失,M,过程中胶塞位置的确认的控制程序,H,H,不认可,在轧盖的进料口加一个,100%,胶塞检测装置,(,这个将增减发现的可能性因此降低了风险,),H,M,L,M,2a,在,A,级保护下转运,(,这个改变将会减少发生的可能性因此从而减低风险,),H,L,M,M,2b,结合措施,#2,和,#2a,H,L,L,L,确定高风险和会对风险造成影响的系统,运用,PSD (,可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面,确定将会对高风险过程产生影响的所有系统,确定需要被检查的关键系统,确定关键系统内的高风险步骤,主要目标,次要目标,次要目标,以主要目标和次要目标为基础进行检查,主要目标和次要目标,主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域,如：无菌检测及围绕它的相关系统,次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区,如：记录没有同步填写,设备仪器的灭菌信息没有填写进检测记录中等,高风险,严重缺陷,主要缺陷,中低风险,主要缺陷,一般缺陷,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,例: 主要缺陷,注射用水微生物监测结果反复不合格,例: 严重缺陷,未进行有效调查对以此注射用水为原材料的产品进行了放行,例: 一般缺陷,注射用水微生物监测一次结果不合格且未进行有效调查，但其后的监测结果一直合格,例: 主要缺陷,趋势分析显示注射用水微生物监测结果反复不合格，经检查员调查显示存在管道死角问题,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,关键缺陷,伪造批记录,伪造注射用水监测结果，如：注射用水的趋势分析,一般缺陷,例:在注射用水微生物监测取样记录中有一次涂改或抄写、誊写的情况,主要缺陷,企业经常出现类似的抄写、誊写情况，无相关的,SOP,，内审未指出该类问题，且最终,QA,接受此类行为,主要目标,次要目标,基于质量风险管理的检查,系统,I,子系统,系统,II,子系统,系统,IV,子系统,系统,III,子系统,系统的定义,:,一组功能相关的元素相互影响，互相关联，相互依赖所形成的一个复杂整体。,功能,例：无菌分装的一些相关系统和风险分级,无菌分装,洁净室消毒,QC,培训,HVAC,趋势分析,EMP,WFI,验证,H,H,H,H,H,H,H,L,X,例：确定无菌分装的子系统,子系统,系统,消毒剂验证,X,无菌分装,QC,培训,HVAC,趋势分析,EMP,WFI,H,H,H,H,H,H,H,L,洁净室消毒,验证,确定子系统,系统举例,:,洁净室的消毒,消毒剂的验证和挑战试验,消毒剂的相容性,轮换使用消毒剂,消毒剂配制的,SOPs,消毒剂高压灭菌,消毒剂使用频率,消毒剂的记录,消毒程序的培训,消毒剂供应商的评估,监测环境监测,子系统,风险等级高，中，低,( H,M,L),首要检查目标,消毒剂的验证和挑战试验,H,消毒剂的相容性,M,轮换使用消毒剂,H,消毒剂配制的,SOPs,M,消毒剂高压灭菌,L,消毒剂使用频率,M,消毒剂的记录,M,消毒程序的培训,M,消毒剂供应商的评估,M,监测环境监测,H,举例,:,洁净级别房间的消毒,子系统风险等级评定,应用质量风险管理的理念进行检查准备,风险,PS-D,Aseptic filling process,HVAC,分装工艺,WFI,QC,QA,系统,子系统,元素,高 中 低,高 中 低,高 中 低,高 中 低,高 中 低,无菌分装系统,对子系统的元素进行分级,消毒剂验证,&,挑战性试验,元素,风险分级,(,高,H,中,M,低,L),检查计划中的检查重点,确定可能污染洁净室的菌群,M,两种消毒剂的挑战性试验（轮换）,H,SOPs/BPR,体现了真实的操作过程,M,SOPs/BPR,体现了验证的程序,M,EMP,和趋势分析,H,消毒剂残留的年度评估,L,检查时应关注质量体系的有效性,从以下方面入手开展检查,趋势分析,变更控制,偏差调查,验证和确认,起始材料,中间材料,原液,成品,稳定性数据,对工艺参数、分析结果等的汇总分析,产品质量方面的总结,年度产品回顾分析,趋势分析的定义,环境、水监测结果,原辅料的质量趋势,关键工艺参数汇总,应运趋势分析的概念,产品质量存在潜在的问题的早期的提示信号,监测关键的控制点,.,允许检测人员审核,QMS(,质量管理体系）体系,检查建立在质量风险管理的基础上,趋势分析,趋势分析图表,平均值,纠偏限,纠偏限,警戒限,警戒限,+ 2,- 2,+ 3,- 3,数值范围,标准,标准,不用采取行动,调查并确定出根本原因,带有问题嫌疑的产品,不合格产品,趋势分析中的限度,警戒限,行动限,可接受限,法规要求限度,内控限度,纠偏限,趋势分析与,GMP,观念的成熟度及其合规程度,病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。,反应型公司：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。,前瞻型公司：,我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。,自觉型公司：符合药品,GMP,对于我们来讲是我们日常的生活方式。,趋势分析和,GMP,观念与一致性的成熟度,自觉型公司,前瞻型公司,反应型公司,病态型的公司,平均值,纠偏限,纠偏限,警戒限,警戒限,+ 2,- 2,+ 3,- 3,数值范围,标准,标准,讨论：对于注射用水总微生物计数的趋势分析,接受标准,纠偏限,警戒限,讨论,情况：有两个用水点的结果达到了警戒限、其他的用水点结果都在限度以内。,请问？如果你在检查中发现该问题，你将从哪些方面继续开展调查已确定是否存在问题？,企业的相关规程,OOS,、,OOT,、偏差等,此问题的企业的分析、解释,必要时深入查看取样的规程、检验的规程,例如：企业调查可能造成该情况的原因是,:,连接用水点的硅胶软管被污染了,取样出现问题（取样容器本身有污染）,没有及时检验（残余的微生物生长）,讨论,药品生产企业,验证,产品实现,(,生产,),技术转移,产品开发,建立并维护一种受控状态,产品（药品）的质量维护贯穿整个,生命周期,与药品质量相关的属性始终与,临床试验所用样品相一致,建立并维护一种受控状态以保证产品质量,产品（药品）质量,如何保持,?,受控状态,一致性,纠正措施和预防措施,(CAPA),系统,变更管理系统,监控产品质量,(,年度产品回顾,APR),监控工艺性能,(,趋势分析,),为什么要注意变更,?,变更可能会影响期望的受控状态。,可能影响产品有效性和安全性。,变更可能为制品带来风险,/,对制品的风险也可能会给生命安全造成隐患。,变更的原因,变更,改进,内部引起的,法律规定,目标,成本,有效性可利用性,陈旧过时,CAPA(,纠正与预防措施,）,变更控制的质量风险管理,质量风险管理的方法可以作为变更控制的辅助手段。,提出的变更通常包括大量的资本开支和大型项目团队，而有时由变更引入的重要风险并未被识别出来。,应确认变更可能产生的影响并基于风险对其进行管理。,在变更控制提议被批准前，应明确该变更的潜在风险并确定管理这些风险的策略。,变更的最终批准。变更许可。,执行计划的活动事项,确定执行提议的变更所应采取的措施。,评估活动事项是否实际执行，执行后的结果及其风险是否可接受。,批准开始进行变更,定期回顾所有变更,正式系统,/,书面规程,(SOP),描述预审系统、变更提案、为何变更,组建跨职能团队对变更的潜在效果进行审核。问问题：可能发生哪些潜在的可能影响患者安全或监管注册的问题？,批准变更请求,确认每个潜在问题的,严重性,、,可能性,和,可测性,，并确认总体风险。,在检查变更处理时应关注的方面,影响评估,(,验证、稳定性,),评估变更可能产生的风险,降低风险所采取的措施，,负责审批,(QA),变更执行日期以及变更批准日期,变更对一直以来的工艺性能造成何影响（年度产品回顾分析、,OOS,、偏差、调查、,CAPA,）,向药监部门递交的补充申请,偏差管理,偏差：,未能达到某一关键限度或已批准的程序的要求，认定为计划外变更。,任何背离既定程序的偏差都应进行记录并作出解释。,应有正式的偏差报告、调查和批准程序。,偏差与变更一样可能给制品带来风险。同理应对其严重性进行评估，确定可能对制品,/,患者造成的风险。,怎样调查关键偏差,关键偏差应当被调查并且调查的过程和结论应以文件的形式记录下来,关键偏差应当被调查和解决,关键偏差应当被调查并且结论应被记录,;,关键偏差或非一致性事件和相关的调查,;,怎样调查关键偏差,方法：,先看企业的程序规定,要求提供偏差的清单然后从中抽取关键偏差来进行深入检查,关注偏差调查的有效性和合理性,关键偏差应当被调查并且应当扩大调查批次的范围对那些可能已经与特定的失败或偏差有关批次的进行调查,怎样调查关键偏差,请大家考虑：,如何面对一个,没有偏差的企业？,验证和确认,关注验证和确认系统（,VMP,）,方法：以检查设备确认为例,从中,VMP,选取设备来进行具体的检查,从现场检查过程中找出较关键的设备来调取,验证和确认,重点检查生产工艺验证,举例,重点检查清洁验证,品种信息：规格、批量,共线情况：接触产品的设备和接触面积,接受标准：限度,最坏情况：生产的条件、清洗时间等,分析方法：限度、灵敏度,质疑 “完美” 结果,取样位置,:,尘埃粒子计数，取样管长度,布点以及设置沉降菌、浮游菌取样点的原理,最终灭菌的无菌产品,配料,配料,配料,D,级,相应的洁净级别,配料,洁净灌装,过滤,目检、检验,包装,灭菌,配料,注射用水,辅料,烘干,/,灭菌,清洗容器（安瓿、玻璃瓶等）,原料,灌装控制,清洁,效果,确认,颗粒,等异物检查,无菌检查,灭菌的验证和监控,微生物负荷,情况,烘干,/,灭菌（必要时）的验证和控制,灭菌前进行,微生物,负荷,检测,非最终灭菌的无菌产品,洁净区：,D,级,洁净区：,C,级,无菌灌装房间：,B,级,关键灌装区域：,A,级,目检、检验,包装,去除微生物的,除菌,过滤,无菌灌装,配料,注射用水,辅料,原料,所有和产品直接接触物品的灭菌,灭菌,清洗,灭菌验证控制,颗粒,等异物检查,无菌检查,使用前后过滤器完整性测试,无菌工艺验证,环境监控,微生物负荷,情况,生物负荷的过程控制,PSD1,PSD5,PSD3,PSD2,PSD4,检查最终结果,PSD3,QC,生产,包装,库房,QA,环境监测,检查结果,参考资料,PDA,技术报告#44，无菌工艺质量风险管理,PDA Technical Report # 44, Quality Risk Mangement for Aseptic Process,PDA,技术报告#,28，,药品化学品无菌半成品工艺模拟测试,PDA Technical Report # 28, process simulation Testing for sterile Bulk Pharmaceutical Chemicals,ISPE，,制药工业洁净车间设计及建设优良工程规范,ISPE, Good Engineering Practices for clean room design and construction for Pharmaceutical Industry,ICH Guideline Pharmaceutical Quality System Q10. June 2008,A Risk Management Solution Designed To Facilitate Risk-Based Qualification, Validation and Change Control Activities Within GMP And Pharmaceutical Regulatory Compliance Environments In The EU. Journal of GXP Compliance, July 2006, Volume 10, Number 4,Failure Modes: Simple Strategies for Improving Qualitative Quality Risk Management Exercises during Qualification, Validation, and Change Control Activities - Journal of Validation Technology, February 2007, Volume 13, Number 2,Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4.,FDA Guidance for Industry - Changes to an Approved Application for Specified Biotechnology and Specified Synthetic Biological Products July 1997,Heath Canada Guidance Document Post-Notice of Compliance (NOC) Changes: Quality Document. Effective Date: September 2009,Inspection of Utilities- Aide Memoire- PICS,TRS 929, Annex 3 WHO Good Manufacturing Practices: water for pharmaceutical use.,参考资料,TRS 937, Annex 4 Supplementary guidelines on good manufacturing practices: validation,Appendix 1 Validation of heating, ventilation and air-conditioning systems,Appendix 2 Validation of water systems for pharmaceutical use,Risk Management for Pharmaceutical Change Control. William Harclerode and Christophe Noualhac. American Pharmaceutical Review. 2007, 10 (6), 1-4.,ICH,三方协调指导原则，质量风险管理，,Q9ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE, QUALITY RISK MANAGEMENT, Q9,WHO GMP TRS 908 Annex7 Application of Hazard Analysis and Critical Control Point (HACCP) method to pharmaceuticals.,PICs GMP Sep.2009, Annex 20 Quality Risk Management,参考资料,谢谢！,演讲完毕，谢谢观看！,内容总结,质量风险管理与药品检查。可能性：危害的可能性/频率。P.S.。质量风险管理工具：因果关系图（鱼骨图）。用数值范围表示高，中，低等级的风险。从冻干柜中移走托盘，转移托盘至轧盖机。运用PSD (可能性，危害性，可发现性）概念确定在检查中须关注的高风险方面。以主要目标和次要目标为基础进行检查。主要目标和次要目标。主要目标检查着重关注于在制定检查计划阶段中所确定的高风险区域。次要目标检查着重关注于首要关注目标外的非关键区。未进行有效调查对以此注射用水为原材料的产品进行了放行。注射用水微生物监测一次结果不合格且未进行有效调查，但其后的监测结果一直合格。趋势分析显示注射用水微生物监测结果反复不合格，经检查员调查显示存在管道死角问题。伪造注射用水监测结果，如：注射用水的趋势分析。(高 H,中M,低L)。对工艺参数、分析结果等的汇总分析。病态型公司：我们从未被逮到，因此我们做的相当不错。企业的相关规程OOS、OOT、偏差等。演讲完毕，谢谢观看,