时间药理学与合理用药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十二章 时间药理学与临床合理用药,临床药理学领域的发展多以临床药动学理论为根据设计给药方案，一般基于如下观点：,药物的动态恒定,机体的反应性恒定,但是药物动态和机体对药物的反应性往往受机体节律性影响。,时间药理学是研究药物与生物周期相互关系的一门学科。,人类的各种机能活动、生长繁殖、乃至某些细微的形态结构，随着时间推移都可能呈现某种有规律性的反复改变，这就是,生物周期性(bioperiodicity),，,或,生物节律（biorhythm),。,生物节律（biorhythm),生物周期性(bioperiodicity),日周期(近日节律性;昼夜节律circadian rhythm),年周期(近年节律性 circannual rhythm),药物动态和机体对药物反应受机体节律性(生物钟)影响，按昼夜节律设计药物治疗方案，可提高疗效，减少不良反应,一、机体节律性对药动学的影响,（一）机体节律性对药物吸收的影响,早晚,po,iv,茶碱100mg的差异,9:00,21:00,po,iv,po,iv,Tmax,短,相同,长,相同,Cmax,高,相同,低,相同,AUC,相同,相同,相同,相同,（二）机体昼夜节律对药物分布的影响,血浆中蛋白的昼夜节律性,健康人一次口服地西泮（安定）,C,max,高T,max,短（9:00与21:00比)；T,1/2,及AUC,0-,不变,绝食,po,：结果相同,绝食,iv,：结果基本相同,测定蛋白结合率,结果：早晨用安定的CNS镇静作用强,（三）机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性,po,环己巴比妥(依维本),明期,睡眠最长(酶活性最低);,暗期(,酶活性最高)最短,持续静脉注射5Fu（白消安），血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。,（四）机体昼夜节律性对药物排泄的影响,尿pH的昼夜节律：,庆大霉素99尿排泄，0时给药CL低，T,1/2,长，AUC,0-,大,（五）机体节律对反复给药药物动态影响,用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案,提高药物治疗的有效性和安全性,如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等,二、机体节律对药效学的影响,晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强：,LDL摄取、胆固醇夜间合成增加,例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HNGCoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。,支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂,如20:00,po,800mg比370mgBid效果更明显,支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降,晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。,三、药物毒性的昼夜节律,茶碱对小鼠毒性：1216:00最大,Digitoxin K对豚鼠小鼠毒性以深夜和凌晨时最大,普萘洛尔小鼠,ip,LD,50,在11:00的数值与文献一致，偏离此时间用药，毒性增大。,用药时间与LD,50,四、时间药理学的实际应用,（一）心血管药物,（二）糖皮质激素和胰岛素,1.肾上腺皮质激素,早晨78时(血激素自然峰值)一次给药，抑制垂体促皮质激素释放影响少（与34次/日用药比）,长期34次d用激素，垂体肾上腺轴可处于持久的抑制状态。,粘液水肿无明显昼夜节律，对外源性促皮质激素的反应不明显,肾上腺皮质功能亢进，无氢化可的松、ACTH和生长激素的昼夜节律,2.胰岛素,糖尿病人的体内胰岛素早晨有一峰值，空腹血糖、尿糖有昼夜节律(非糖尿病人无此节律),胰岛素降糖作用，对所有人有昼夜节律，峰值10:00,糖尿病人致糖尿病因子的昼夜节律在早晨也有一峰值，作用强度较胰岛素早晨所增强者更大,用胰岛素“控制住”血糖后45d昼夜节律恢复正常。以“节律正常”(euchronism)作为“控制住”的指标。,（三）抗肿瘤药物,不同类型的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性,5FU 1g/m,2,/d,9AM 5PM静脉泵恒速滴注,5FU 1g/m,2,/d,9AM 5PM静脉泵恒速滴注,