β受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物基因组学与,受体阻滞剂的安全性,Pharmacogenomics and,Sefaty of,beta,-,blockers,药物基因组学与受体阻滞剂的安全性,为什么药物疗效不一样,?,为什么药物疗效不一样?,为什么药物疗效不一样,?,为什么药物疗效不一样?,药物基因组学,(Pharmacogenomics),药物基因组学研究人类基因组信息与药物反应之间的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应上存在差异的原因。,药物基因组学(Pharmacogenomics),%NON-RESPONSE,TRYCYCLICS20-50%,SSR inhibitors10-25%,Beta-blockers15-35%,ACE inhibitors10-30%,5-HT1 migraine20-45%,HMG Co A reductase inhib.10-30%,Interferons,30-70%,Anti-neoplastics,20-70%,Beta2 adrenergic agonist,40-70%,为什么药物的无效率如此之高,?,%NON-RESPONSE 为什么药物的无效率,为什么药物会产生不良反应,?,Over 60%of the 27 drugs most frequently cited in ADRs are metabolized by,at least 1 enzyme,with an inherited DNA variant known to cause,poor metabolism!,Pharmacogenomics 2003;Lazarou,et al,(JAMA 1998),为什么药物会产生不良反应?Over 60%of the,关于药酶的基因多态性,P450,酶的基因多态型（,Genetic polymorphism,）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是,CYP2C19,和,2D6,。,目前分为,4,种表型：,正常代谢型,EM,又称快代谢型,（,Extensive Metabolizer,，占,75-85%,）,;,活性缺乏型,PM,又称慢代谢型,（,Poor Metabolizer,占,5-10%,）,;,超速代谢型,UM,（,Ultrarapid Metabolizer,占,1-10%);,中间代谢型,IM,（,Intermediate Metabolizer,占,10-15%)(,此型介于,EM,与,PM,之间）,。,关于药酶的基因多态性 P45,药酶基因多态性与药物浓度,(PM),(IM),(EM),(UM),药酶基因多态性与药物浓度(PM)(IM)(EM)(UM),从基因型到表型（药酶）,从基因型到表型（药酶）,Alprenolol Amitriptyline Bufuralol Clomipramine,Codeine Desipramine Encainide Ethylmorphine,Flecainide Fluoxetine Guanoxan Imipramine,Metoprolol,Nortriptyline Paroxetine Phenformin,Propafenone Propranolol,25%,重要处方药是经,2D6,代谢,Alprenolol Amitriptyline,2D6,的基因多态性,CYP2D6s,的等位基因,(125,个,;2008,年,),与功能,正常功能,:,CYP2D 6*1,、*,2,、*,33,、*,35;,降低功能,:,CYP2D 6*9,、*,10,、*,17,、*,36,、*,41;,增强功能,:,CYP2D 6*1N,、*,2N,、*,35N,N=*1,、*,2,、*,33,、*,41;(,为重复序列基因多态性,);,全,无功能,:,CYP2D6*3,、*,4,、*,5,、*,6,、*,7,、*,8,、*,11,、*,12,、*,13,、*,14,、*,15,、*,16,、*,18,、,19*,、*,20,、*,21,、*,38,、*,40,、*,42,、*,43,、*,44,、*,56,、*,62,2D6的基因多态性 CYP2D6s的等位基因(125,2D6,等位基因在不同人群中的分布,PM,UM,2D6等位基因在不同人群中的分布PMUM,受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件,受体阻滞剂的的基因多态性20110416课件,-,受体阻滞剂在临床的重要地位,涉,及,CVD,每个环节具有不可替代的心脏保护作用,-受体阻滞剂在临床的重要地位涉及CVD每个环节具有不可,美国,FDA,批准应用的,17,个,-,受体阻滞剂,Pharmacotherapy.2007;27(6):874-887,美国FDA批准应用的17个-受体阻滞剂Pharmacoth,-,受体阻滞剂应用广泛风险却很大,Blockers,are among the most widely prescribed of all drug classes,with more than,120 million,prescriptions in the United States in,2004;,一,are recommended as a,first-line agent,for various diseases,including,heart failure,hypertension,and angina,as well as after myocardial infarction,.,However,-blocker therapy often produces,variable responses among patients.,Genetic differences may contribute to this variability in responses to-blockers.,-受体阻滞剂应用广泛风险却很大Blockers are a,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识,中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会,(2009),不仅高度评价了,受体阻滞剂的临床地位和重要作用,更重要的是,强调规范使用,!,为什么要强调规范使用,?,认识上有误区,;,使用率低,;,应用不规范,;,选药不当,.,遗憾地是,“,共识,”,未提及药物基因组学对规范使用,受体阻滞剂的重要作用,即,提高疗效、减少,ADR,所必需,!,肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病中临床应用的专家共识中,抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来,Pharmacogenomics of antihypertensive drugs:past,present and future,21,世纪将更加肯定高血压药物基因组学的临床价值,!,(,The next decade should clearly define the clinical potential for hypertension pharmacogenomics.),Pharmacogenomics(2010)11(4),487491,抗高血压的药物基因组学的过去、现在和未来Pharmacoge,-,受体阻滞药的,代谢与药酶基因多态性,大部分,-,受体阻滞药的代谢是经,CYP2D6,，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响,CYP2D6,的活性,;,PM:,酶活性缺乏，导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应,甚至死亡，临床用药应减少剂量,;,IM,型,:,酶活性略微降低，此类病人用药应适当减少剂量,;,EM:,正常人群的代谢表型，故使用推荐剂量,;,UM:,由于多基因拷贝使酶蛋白高度表达，导致酶活性显著增高,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加剂量或改用其他药物。,-受体阻滞药的代谢与药酶基因多态性大部分-受体阻滞,美托洛尔,经,2D6,代谢,/,比索洛尔则否,美托洛尔经2D6代谢/比索洛尔则否,美托洛尔受,药酶基因多态性的影响,美托洛尔受药酶基因多态性的影响,2D6,基因多态性决定,-,受体阻滞药的作用,Plasma metabolic ratio of metoprolol/-OH-metoprolol:,PM:IM=6.2,倍,PM:EM=3.9,倍,(P 0.01).,Pharmacogenetics 2002,12:465472,2D6基因多态性决定-受体阻滞药的作用Plasma,患者,2D6,基因多态性的分布,I,II,III,showed that normalized plasma concentration of,metoprolol in patients homozygous for the reduced functional,allele was 3 times higher than in those with normal functional,患者2D6基因多态性的分布IIIIIIshowed that,-,受体阻滞药受,2D6,基因多态性的影响,三组比索洛尔的谷峰浓度变化相似,-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 三组比索洛尔,-,受体阻滞药受,2D6,基因多态性的影响,美托洛尔的,PK,变化较大,-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 美托洛尔的PK变,Plasma metoprolol concentrations in poor(,)and extensive(,)metabolizers after 200 mg of metoprolol tartrate administered orally,.,NEJM 307:1558-1560,1982,.,美托洛尔受,2D6,基因多态性影响显著,Plasma metoprolol concentrati,Fux et al.,CPT 2006,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,UM,EM,EM/het.,IM,PM,Metoprolol plasma con.,(ng/ml),1.3,3.9,14.2,50.8,80.5,Dose mg,100,100,100,78,74,浓度相差：,60,倍,美托洛尔血药浓度与,CYP2D6,基因多态性的关系,Fux et al.,CPT 20060102030405,Pharmacogenetics 2002,12:465472,Pharmacogenetics 2002,12:4,-,受体阻滞药受,2D6,基因多态性的影响,与心率,/,血压调整关系,Clinical pharmacology 85,-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 与心率/血压调整,-,受体阻滞药受,2D6,基因多态性的影响,与心率调整关系,Clinical pharmacology 85,Atenolol,Metoprolol,-受体阻滞药受2D6基因多态性的影响 与心率调整关系,美托洛尔受,2D6,基因多态性影响显著,IM,PM,患者极易中毒,美托洛尔,70%,经,2D6,代谢,.,Clin Pharmacol Ther 2005;78:378-87,美托洛尔受2D6基因多态性影响显著IM,PM患者极易中毒,美托洛尔在三组患者的疗效比较,美托洛尔在三组患者的疗效比较,2D6,等位基因中国汉族的分布,The Pharmacogenomics Journal 2009:9;380394,Four major alleles of CYP2D6(*1,*2,*5 and*10)vary significantly(P0.05),2D6等位基因中国汉族的分布The Pharmacogeno,美托洛尔受,2D6,基因多态性影响显著,Pharmacotherapy 2007;27:874887,美托洛尔受2D6基因多态性影响显著Pharmacother,美托洛尔等增加