炎症小体与类风湿关节炎课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014/9/21,#,炎症小体与类风湿关节炎,第三军医大学第一附属医院,中西医结合科,风湿病专科,钟 兵,炎症小体与类风湿关节炎第三军医大学第一附属医院,1,炎症小体的发现,感染与,RA,模式识别受体,TLRs,NLRs,1992,年两个团队同时证实,caspase-1,是,proIL-1,的转化酶,2002,年,Martinon,等发现,inflammasome,Nature.1992 Apr 30;356(6372):768-74.,Science.1992 Apr 3;256(5053):97-100.,Molecular Cell.2002;10:417-426.,炎症小体的发现感染与RANature.1992 Apr 3,2,什么是炎症小体,多蛋白复合体，分子量约,700kDa,NLRs,家族成员或,AIM2,衔接蛋白,(ASC),Caspase1,两个主要功能,活化,IL-1,和,IL-18,前体，促进炎症,通过激活,caspase1,，诱导,pyroptosis,什么是炎症小体多蛋白复合体，分子量约700kDa,3,炎症小体的结构,炎症小体的结构,4,NLRs,蛋白家族,模式识别受体家族,之一,N,端为效应,结构,域：,caspase1,招募,结构,域,热,蛋白结构,域,(PYD),杆状病毒,凋亡抑制重复结构,域,(BIR),等,中间：核苷酸结合寡聚化结构域,C,端：富含亮氨酸的结构域，可识别 的保守结构病原相关分子模式,(PAMPs),NLRs蛋白家族模式识别受体家族之一,5,炎症小体与类风湿关节炎课件,6,炎症小体与类风湿关节炎课件,7,NLRP3,炎症小体的激活因素,外源性因素,病毒：流感病毒,细菌及细菌来源的产物，如,MDP,、,RNA,真菌：酿酒酵母,晶体或微粒：二氧化硅、石棉,内源性因素,尿酸钠结晶,淀粉体,-,NLRP3炎症小体的激活因素外源性因素,8,活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡,活化的炎症小体可诱导炎症或细胞死亡,9,Pyroptosis “,焦亡,”,Pyroptosis “焦亡”,10,NLRP3,炎症小体活化过程,细胞膜,LRRs,PYD,PYD,NBD,CARD,CARD,ASC,ASC,SGT1,HSP90,proIL-1,IL-1,NLRP3,caspase1,caspase1,NLRP3炎症小体活化过程细胞膜LRRsPYDPYDNBDC,11,NLRP3,炎症小体的激活与调节,NF-,B,NLRP3炎症小体的激活与调节NF-B,12,炎症小体与类风湿关节炎课件,13,炎症小体与疾病,感染性疾病,非感染性疾病,2,型糖尿病,痛风,阿尔兹海默病,肾脏疾病,自身免疫性疾病,肿瘤,炎症小体与疾病感染性疾病,14,与炎症小体相关的自身免疫性疾病,泛发型白癜风,银屑病,炎症性肠病,类风湿关节炎,镰状细胞性贫血,慢性婴儿期皮肤关节综合征,家族性荨麻疹等,与炎症小体相关的自身免疫性疾病泛发型白癜风,15,炎症小体与类风湿关节炎,大量地研究证实,IL-1,、,IL-18,和,IL-33,在,RA,的发病机制具有重要作用,IL-1,通过作用于滑膜成纤维细胞和软骨细胞而加重软骨、骨组织以及关节周围软组织的破坏,RA,患者的血清和滑膜液中,IL-18,的表达量明显高于健康人,IL-33,在,RA,患者的血清和滑液中表达显著增加，且与,IgM,以及,RA,相关自身抗体的产生密切相关,J Autoimmun.2012 Sep;39(3):222-8.,J Interferon Cytokine Res.2011 Oct;31(10):745-51.,J Rheumatol.2010;37:18-25.,J Rheumatol.2010;37:2006-2013.,炎症小体与类风湿关节炎大量地研究证实IL-1、IL-18和,16,炎症小体与类风湿关节炎,我科与学校免疫研究所合作发现,NLRP1,与,RA,相关,NLRP1,基因启动子区,rs878329,多态性与,RA,易感性相关,转录因子,RUNX-1,可与,rs878329,位点,G,等位基因特异性结合，促进,NLRP1,mRNA,转录,rs878329 GG,型的,RA,患者,NLRP1,mRNA,表达水平较,CC,型高,ARTHRITIS 64(3):647-654.,炎症小体与类风湿关节炎我科与学校免疫研究所合作发现NLRP1,17,炎症小体与类风湿关节炎课件,18,炎症小体与类风湿关节炎,Joosten,等研究表明,NOD1,和,NOD2,在,RA,中的,mRNA,表达明显增高,NOD2,介导炎症反应，而,NOD1,起调节炎症反应的作用,Proc Natl Acad Sci USA,2008,105(26):9017-9022.,炎症小体与类风湿关节炎Joosten等研究表明NOD1和NO,19,炎症小体与类风湿关节炎,Rosengren,等研究证实,RA,滑膜细胞的,NALP3 mRNA,表达增高，并且高于骨关节炎,Ann Rheum Dis,2005,64(5):708-714.,炎症小体与类风湿关节炎Rosengren等研究证实RA滑膜细,20,NLRP3,基因突变影响,TNF,拮抗剂疗效,英夫利昔治疗可以调节,NLRP3,炎症小体的表达,NLRP3,和,CARD8,基因突变与,RA,的易感性及抗,TNF,治疗反应有关,NLRP3基因突变影响TNF拮抗剂疗效英夫利昔治疗可以调节N,21,另一项研究进一步证实了,NLRP3 rs4612666,位点,T,等位基因突变可降低,RA,对抗,TNF,治疗的反应，尤其是在吸烟患者,PLoS One.2014 Jun 26;9(6):e100361.,另一项研究进一步证实了NLRP3 rs4612666 位点T,22,炎症小体可能参与,RA,的发病,Nat Genet.2011 Aug 14;43(9):908-12.,A20(TNFAIP3),缺失小鼠可产生与,RA,相似的自发性关节炎,炎症小体可能参与RA的发病Nat Genet.2011 A,23,炎症小体与类风湿关节炎课件,24,抑制,NLRP3,炎症小体可阻止关节炎,抑制NLRP3炎症小体可阻止关节炎,25,炎症小体可能成为治疗,RA,的新靶点,P2X,受体是一种允许,Na+,和,Ca2+,内流的非选择性阳离子通道，已发现的,P2X,受体家族有,7,种亚型,P2X1,P2X7,P2X4,抑制剂可通过阻止,NLRP1,炎症小体的激活，,下调,IL-1,、,TNF-,、,IL-6,、,IL-17,等的血清水平，从而减轻,CIA,小鼠的关节炎症及破坏,Inflammation.2014 Feb;37(1):146-53.,炎症小体可能成为治疗RA的新靶点P2X受体是一种允许Na+和,26,11,羟基类固醇脱氢酶拮抗剂,BVT-2733,可减轻,CIA,小鼠关节炎症及自身抗体水平，降低前炎症因子水平，减少关节损伤,BVT-2733,可抑制,CIA,小鼠,NF-,B,和,NLRP1,炎症小体的激活,BVT-2733,抑制,RA,患者滑膜细胞,NF-,B,和,NLRP1,炎症小体的激活,Int Immunopharmacol.2013 Nov;17(3):489-94.,11羟基类固醇脱氢酶拮抗剂BVT-2733可减轻CIA小鼠,27,小结,炎症小体参与多种感染和非感染性炎症及免疫反应,炎症小体参与了,RA,的发病过程,炎症小体可能影响,RA,抗,TNF,治疗的反应,炎症小体可能作为,RA,治疗的新靶点,小结炎症小体参与多种感染和非感染性炎症及免疫反应,28,谢谢！敬请批评指证！,谢谢！敬请批评指证！,29,