同型半胱氨酸HCY.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,血清同型半胱氨酸（,HCY,）检测及临床应用,2,主要内容,一、同型半胱氨酸,（,HCY,）,的研究历史,二、同型半胱氨酸,（,HCY,）,生物化学原理,三、高同型半胱氨酸,（,HCY,）,的病理生理学,四、影响同型半胱氨酸,（,HCY,）,水平的主要因素,五、同型半胱氨酸,（,HCY,）,的临床应用,六、同型半胱氨酸,（,HCY,）,的检测方法及参考范围,七、同型半胱氨酸检,（,HCY,）,测适用人群,八、小结,3,同型半胱氨酸,（,HCY,）,的研究历史,4,同型半胱氨酸,（,Homocysteine,Hcy,）,同型半胱氨酸（,Homocysteine,，简称,Hcy,），,1931,年由,Vicent,du Vigneaud,首次从膀胱结石中分离到，它是一种含硫的氨基酸。,du Vigneaud,主要进行有机硫化合物，包括含硫氨基酸的代谢研究，,1955,年获得了诺贝尔化学奖。,5,同型半胱氨酸尿症的特点,马凡样的表现：,-,中枢神经系统的表现，如智力缺陷,骨骼肌的表现：,骨质疏松症,眼睛的表现：,异位晶状体,血管表现：,血管闭塞，血栓栓塞,该图为,HCy,尿症的特点，其中我们可以很明显的看到，血管闭塞，血栓栓塞的血管表现。,6,同型半胱氨酸,的生物化学背景,7,什么是同型半胱氨酸,（,HCY,）,?,含有一个巯基,(SH),的氨基酸,巯基是具有反应性的，可参与氧化还原反应和引起氧化应激,食物中不含有同型半胱氨酸,由蛋氨酸生成,其代谢依赖于几种,B,族维生素,同型半胱氨酸（,HCY,）是一种含硫氨基酸，本身不参与蛋白质合成，也没有特异的三个,DNA,碱基对其进行编码，它是蛋氨酸代谢过程中重要的中间产物，,Hcy,的巯基是具有反应性的基团，可参与氧化还原反应和引起氧化应激。,食物中不含有同型半胱氨酸，,其代谢由几种主要的,B,族维生素控制：叶酸、,B12,、,B6,和,B2,。,8,同型半胱氨酸代谢,-,关键酶和维生素,1.,我们来看,HCy,的代谢。首先，,蛋氨酸在酶的作用下，通过腺苷转移、去甲基化、水解三个主要步骤生成同型半胱氨酸。,2.,同型半胱氨酸的代谢,主要有再甲基化途径和转硫途径两个。,1,）再甲基化途径：是指约有,50%,同型半胱氨酸在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素,12,为辅酶因子，以,N-5-,甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。,2,）转硫途径：是指另外约有,50%,同型半胱氨酸在胱硫醚,合成酶催化下形成胱硫醚，再在胱硫醚裂解酶的作用下形成半胱氨酸，此过程需要维生素,B6,的存在，最后生成丙酮酸、硫酸和水。,3.,从图可以看出同型半胱氨酸的代谢依赖于几种酶及其辅因子，其中包括四种,B,族维生素：叶酸、维生素,B12,、,B6,和,B2,。,5,，,10-,亚甲基四氢叶酸还原酶（,MTHFR,）常常存在遗传变异和多态性。而同型半胱氨酸尿症是由于胱硫醚,合成酶（,CBS,）缺陷造成的。,9,血浆中的同型半胱氨酸存在形式,血浆中的同型半胱氨酸分两种形式存在：,1,）氧化型同型半胱氨酸和还原型同型半胱氨酸。,2,）还原型同型半胱氨酸中游离的巯基具有高度活性，其容易氧化，从而形成二硫化物的形式，,氧化型是同型半胱氨酸在血浆中的主要存在,形式，以二硫化物形式或是与蛋白质共价结合的形式存在,10,各种形式同型半胱氨酸在血中所占比例,还原型同型半胱氨酸在血中的浓度很低，约有,1%,，,氧化型是,血浆中的同型半胱氨酸主要存在,形式，与蛋白质共价结合的,Hcy,约占,70-80%,，游离的二硫化物形式约占,20-30%,。,11,有研究发现在正常人和高,Hcy,血症患者血浆中，,Hcy,大部分（,70,）是与蛋白质结合，血浆中与,Hcy,结合的是白蛋白。,Hcy,在血液中的存在方式,:,部分以同型半胱氨酸,-,半胱氨酸二硫化物存在，微量以还原型同型半胱氨酸存在，大部分通过二硫键与白蛋白结合而存在。,12,高,同型半胱氨酸,血症的病理生理学,13,1,、内皮毒性作用：,Hcy,可引起内皮细胞损伤，尤其合并高血压时更易受损，并且破坏血管壁弹力层和胶原纤维。,2,、刺激血管平滑肌细胞增生：,Hcy,可直接诱导血管平滑肌细胞增殖。,3,、致血栓作用：,Hcy,可促进血栓调节因子的表达，激活蛋白,C,和凝血因子,、,，血小板内前列腺素合成增加，从而促进血小板粘附和聚集。,14,4,、脂肪、糖、蛋白代谢紊乱：,Hcy,可促进脂质沉积于动脉壁，泡沫细胞增加，还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维化结构，促进斑块钙化。,5,、干扰谷胱甘肽的合成：,谷胱甘肽是一种重要的高氧化剂，它能防止很多细胞成分的氧化互相作用，对血管产生保护作用。,Hcy,干扰谷胱甘肽的合成，从而对机体造成危害。,6,、影响体内的转甲基化反应：,Hcy,浓度的升高会影响体内许多物质的甲基化过程，如核酸（,DNA,和,RNA,）、蛋白质、髓磷脂、多糖、胆碱和儿茶酚胺类的甲基化；甲基化能力的降低影响细胞的发育及分化，这可能是,Hcy,致病的关键因素。,15,高同型半胱氨酸血症的病理生理学,16,肾功能不全、不健康的生活方式和营养不良、,B,族维生素缺乏以及遗传因素是导致同型半胱氨酸升高最常见的因素。在各种遗传病因中，多态性所占比例最大，而罕见的突变使酶重度缺陷导致的高同型半胱氨酸血症仅见于极少数病例。而,Hcy,的升高可以引起或影响多种疾病，如：氧化应激，内皮功能障碍，静脉血栓，心血管疾病，冠心病，外周血管疾病。学者们公认同型半胱氨酸浓度升高是心血管病变的发生原因之一,Hcy,通过多种途径损伤血管，它损伤血管内皮细胞同时刺激血管平滑肌细胞生长，二者导致的损伤阻塞血流通路；,Hcy,还破坏正常凝血机制；增加血栓形成引起心脏病发作及中风。,17,同型半胱氨酸在血压调节中的作用位点,同型半胱氨酸影响动脉血压导致高血压的潜在作用位点有很多。生理的血压调节过程中，涉及的主要器官包括心脏、脑、肾脏、细动脉和肾上腺，其中同型半胱氨酸主要是通过作用于细动脉和肾上腺使血压升高的。,18,影响同型半胱氨酸,（,HCY,）,水平的主要因素,19,同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素,HCY,20,首先我们来看性别和年龄对,HCY,浓度的影响,性别与年龄：,国内外不少研究发现，,Hcy,随年龄增长而升高，而且男性,女性。女性在绝经前的水平较低，绝经后显著升高，认为其机制可能与雌激素水平的变化有关。,21,年龄和性别对同型半胱氨酸浓度的影响,在一般人群中，同型半胱氨酸浓度为非正态分布，多表现为正偏态分布，即向右侧脱尾（高值侧）。分布曲线向右脱尾多是因为有相当大一部分人群的生活方式不健康。无论男性还是女性，随着年龄的增长，,tHcy,的血浆浓度增加，在青春期以后，总同型半胱氨酸的平均浓度存在显著的性别差异。男性总同型半胱氨酸浓度比女性平均高出,1-2,mol,/L,。这种性别差异是由于男性肌肉容量较大，此外还有性激素的不同作用。一般而言，雌激素的作用可使同型半胱氨酸浓度降低，而雄激素则使同型半胱氨酸浓度增高。绝经期以后，女性与男性的同型半胱氨酸浓度差异开始缩小,22,同型半胱氨酸浓度的决定性因素和干扰因素,23,除了性别和年龄之外，我们来看影响,Hcy,浓度的其他因素,首先，体内维生素水平：,B,族维生素不足可使血浆总同型半胱氨酸明显升高，最重要的维生素,B12,和叶酸缺乏。,其次，,糖尿病：,糖尿病对血浆总同型半胱氨酸浓度的影响是不同的。,1,型糖尿病在早期没有出现肾损害时，可以导致肾小球高滤过，从而降低血浆总同型半胱氨酸的水平。然而，,2,型糖尿病通常总同型半胱氨酸水平升高。当出现糖尿病肾病时，同型半胱氨酸浓度将进一步升高。,第三，,甲状腺疾病的影响：,虽然原因还不明确，但甲低患者的平均血浆同型半胱氨酸浓度升高，而甲亢患者则降低。,第四，,生活方式的影响：,体育锻炼、饮酒和咖啡、吸烟等生活方式因素都可影响血浆总同型半胱氨酸的浓度。其中最重要的因素就是吸烟。吸烟的只数与同型半胱氨酸浓度呈明显的正比例关系；咖啡的摄入与同型半胱氨酸浓度之间也存在这种关系，尤其是男性，这种关系与咖啡是否经过过滤处理无关。,24,第五，,增殖性疾病的影响：,细胞增殖加快可以使同型半胱氨酸浓度升高，例如慢性炎症性疾病，以及恶性疾病如急性淋巴细胞白血病时都会出现同型半胱氨酸浓度升高。快速的细胞分裂增加了对于叶酸的需求可能是造成这种表现的原因之一。,第六，,肾功能的影响：,目前对于肾衰竭患者血浆同型半胱氨酸浓度增加的机制还不是很清楚。不管原因如何，终末期肾脏病的患者总同型半胱氨酸浓度常显著升高，并且发生心血管疾病的危险性增加。,第七，,遗传因素：,几种相关的遗传性酶缺陷导致了同型半胱氨酸水平升高。其中有两种遗传缺陷或变异尤其重要：,其一：是胱硫醚,合成酶缺陷，这是导致同型半胱氨酸尿症的主要原因，其纯合子形式可使血浆同型半胱氨酸浓度显著升高。,其二：是，亚甲基四氢叶酸还原酶的,C677T,多态性，可导致轻到中度的高同型半胱氨酸血症,25,同型半胱氨酸,（,HCY,）,的临床应用,26,同型半胱氨酸（,Hcy,）,与心脑血管疾病,同型半胱氨酸水平升高是心脑血管疾病的独立危险因素。,危险度随血浆总同型半胱氨酸水平增加而升高。,血浆总同型半胱氨酸水平每升高,5mol/L,相当于胆固醇升高,0.5mmol/L,。,研究发现，,Hcy,与心力衰竭的相关性更为密切，对尚未出现心脏病症状者来说，,Hcy,升高者患心力衰竭的危险可加倍，妇女的危险可增加,3,倍。,27,同型半胱氨酸,死亡率和,CAD,文献报道，以接受诊断性冠脉造影的患者作为研究对象，发现对于确诊了冠心病的患者，同型半胱氨酸浓度与心血管病死亡率之间存在明显的量效关系。随着,Hcy,浓度的增高，患者五年存活率明显下降。就目前所知，对于心血管病死亡率而言,同型半胱氨酸并没有阈值浓度，即使是同型半胱氨酸在正常参考范围内也可以观察到危险性增加。不管同型半胱氨酸在心血管疾病中是病因还是结果，其在识别心血管疾病的高危患者方面，都能发挥重要的作用。因此，同型半胱氨酸有助于确定需要密切随访和,/,或加强治疗的患者。,28,同型半胱氨酸（,Hcy,）与神经系统疾病,脑血管病是目前严重危害人类健康的主要疾病，近年来随着分子生物学的深入发展，,Hcy,在脑卒中的作用日益受到重视，普遍认为血浆,Hcy15umol,L,为高,Hcy,血症，普通人群血浆,Hey,水平升高者只有不到,5,，而在脑卒中患者中可达,30,40,。,研究表明：,Hcy,的升高是与中风有重要关联的危险因子。美国最新的数据显示中年后期男性中风发病率，处于,55-64,这个年龄段的男性相对于,45-54,年龄段的男性而言，前者患中风的几率是后者的三倍。,高,HCY,是造成老年痴呆症与帕金森的重要因素，英国研究发现，,Hcy,水平大于,11.2mol/L,的病人，三年后随访，发现他们大脑颞叶（包括海马）快速萎缩。,29,Hcy,与,性别、吸烟、高血压,由图可以看出，空腹同型半胱氨酸水平升高,可以显著增加吸烟者和高血压患者的危险性，尤其是在女性。因此，血浆总总型半胱氨酸升高，是血管病独立的危险因素。高同型半胱氨酸血症、吸烟和高血压对血管病危险性具有协同作用。研究显示，,高同型半胱氨酸血症和吸烟,对年轻女性周围动脉闭塞性疾病危险性的复合作用。结果发现高同型半胱氨酸血症的女性发生周围动脉闭塞性疾病的危险性增加,2.5,倍。当将同型半胱氨酸与吸烟联合可以产生增强作用，相对危险性明显增加，发生比达到,18.9,。由此可知，高同型半胱氨酸血症是年轻女性发生周围动脉闭塞性疾病的危险因子，它与吸烟具有很强的协同效应。,30,研究显示，对于患有周围动脉闭塞性疾病的年轻女性，高同型半胱氨酸血症和高血压具有很强的协同作用。在所有涉及的危险因子中，除,吸烟,以外，同型半胱氨酸与,高血压,的相互作用是最强的。,31,同型半胱氨酸（,Hcy,）与,