亚太地区乙肝指南1

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,APASL,乙肝治疗指南,亚太肝病学会（,APASL,）病毒性慢性乙型肝炎治疗指南,启动,1999,年,3,月,第一版,JGH*2000;15:825-41,定稿,2000,年,6,月,2003,年更新,JGH 2003;18:239-45,定稿,2002,年,9,月,2005,年更新,Liver Intl*2005;25:472-89,定稿,2004,年,12,月,*,:JGH:,胃肠肝病杂志,Liver Intl:,国际肝脏病杂志,委员会成员,Cooksley G,Locarnini S,Lau GKK,Leung N,Yao GB,Sarin SK,Lesmana LA,Omata M,Yokosuka O,Han KH,Suh DJ,Mohamed R,Gane E,Jafri W,Sollano J,Lim SG,Guan R,Chien RN,Kao JH,Liaw YF,Chutaputti A,Piratvisuth T,Phiet PH,澳大利亚,中国,印度,印度尼西亚,日本,韩国,马来西亚,新西兰,巴基斯坦,菲律宾,新加坡,台湾,泰国,越南,2005,年以来的新发现,自然史,/,疾病进展研究,聚乙二醇干扰素，恩替卡韦，替比夫定：批准上市,耐药：拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定,有关治疗预测指标：全球试验，阿德福韦酯,合并感染的抗病毒治疗,联合用药：胸腺肽,1,干扰素，聚乙二醇干扰素拉米夫定或阿德福韦酯,干扰素治疗后的远期疗效,有关,“,自然史,”,的新发现,HBV-DNA10,4,cp/ml,是产生肝硬化和肝癌的危险因素,REVEAL-HBV study group 2006,HBeAg,血清学转换后的患者及年龄,30,岁偶测,HBeAg,阴性的患者的肝炎复发,Chu CM et al Hepatol Int 2007;Gastroenterology*2007,年龄以及治疗中,ALT,的变化（并非开始治疗时的,ALT,水平）是最重要的预测因素,Park BK et al JGH 2007,ALT,持续正常与疾病的缓慢进展有相关性,Hui CK et al Hepatology*2007,自发性的,HBsAg,血清学清除随着时间的推移而增加,Chu and Liaw Hepatology*2007,*:Gastroenterology:,胃肠病（杂志）,Hepatology:,肝脏（杂志）,试验结果及新批准上市的药物,聚乙二醇干扰素,2a,Lau GKK et al N Engl J Med 2005,Marcellin P et al N Engl J Med 2004,恩替卡韦,Chang TT et al N Engl J Med 2006,Lai CL et al N Engl J Med 2005,Sherman M et al Gastroenterology 2006,替比夫定,Lai CL et al N Engl J Med*2007,*:N Engl J Med:,新英格兰医学期刊,新的治疗指南,美国专家，第二版,Clin Gastroenterol Hepatol*2006;4:936-62,亚太推进乙肝病毒治疗组织（,ACT-HBV,）,Liver Intl 2006;26:S47-58,美国肝病学会，第三版,Hepatology 2007;45:507-539,*:Clin Gastroenterol Hepatol:,临床胃肠肝胆病杂志,路 线 图,开始治疗,第,12,周评估早期应答,病毒学应答,原发治疗失败,依从患者,非依从患者,第,24,周评估治疗有效的早期预测指标,HBV-DNA,阴性,完全病毒学应答,300HBV DNA 10,4,部分病毒学应答,HBV DNA10,4,cp/ml,不充分病毒学应答,*HBV DNA,水平是治疗产生应答的最有力指标,Keeffe EB,et al.Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-897,APASL,指南的制定方法,回顾新的数据及信息,讨论已报道的发现的重要性,修正,“,治疗建议,”,（,2/3,：通过，,1/2,：否决，,1/2,2/3,：讨论并再次投票）,草拟共识,于,APASL,会议上定稿,新数据及信息的回顾,自然史,Kao JH,免疫调节药物,Piratvisuth T,核苷（酸）类似物,Leung N,耐药,Locarnini S,ALT,持续正常的患者,Han KH/Jafri W,路线图分析,Lau GKK/Gane E,合并感染的患者,Chien RN,药物经济学,Lim SG,“Naive”,“LAM,R,”,图片来源,:Zoulim F JVH 2007,建议分级,级 至少一个设计良好的随机对照试验,级 设计良好的队列研究或病例对照研究,级 病例系列、病例报告或是有缺陷的临床试验,级 权威医师基于临床经验的观点，描述性研究或专家,委员会的报告,常用术语释义,术语,定义,ALT,正常高值,血清,ALT 0.5,1ULN,正常低值,血清,ALT,0.5ULN,轻度升高,血清,ALT 1 2ULN,临床反跳,伴有,ALT,升高或肝脏组织学恶化,的病毒学反跳,病毒学应答,原发治疗失败,口服抗病毒药物治疗,12,周时血清,HBV-DNA,下降,1log IU/ml,病毒学反跳,血清,HBV DNA,相对于初次应答最低点,升高,1log IU/ml,继发治疗失败,依从性良好的患者出现病毒学反跳,维持应答,在治疗期间血清,HBV DNA,检测不到,并伴有,HBeAg,血清学转换,持续应答,在治疗停止后,6,个月后血清,HBV DNA,2,000 IU/ml,，且伴有,HBeAg,血清学转换,完全应答,伴有,HBsAg,消失的持续应答,耐药,基因型耐药,在抗病毒治疗过程中检测到,HBV,基因组的,突变，由此产生的耐药,表型耐药,(,体外实验证明）伴有基因型耐药的病毒受,抗病毒药物抑制的减弱,交叉耐药,病毒由一种抗病毒药物引起变异后，对其,他抗病毒药物也产生耐药,建议,1,：,一般处理策略,开始药物治疗前必须完整评估患者病情,并与患者充分沟通（,）,沟通包括：疾病的传播与预防措施、生活方式、监控的,重要性、可能采取的治疗方法的利弊及优缺点,建议,2,：,抗病毒指征,当患者体内存在病毒复制、,ALT,水平持续正常或轻度升高时，不必治疗，但应排除进展期肝纤维化或肝硬化患者。肝纤维化或肝硬化患者需要接受密切随访，每,3 6,个月接受肝细胞癌相关检查（,）,建议,3,：,肝活检,建议对于存在,HBV,复制及,ALT,升高的患者、,或年龄超过,40,岁,ALT,处于正常高值的患者在治疗前进行肝活检（,）,进行肝组织病理的分级分期，并排除其他可导致适应症产生的因素,建议,4,：,开始时间,ALT,2ULN,、血清,HBV-DNA,水平,2.010,4,IU/ml,（,10,5,cp/ml,）的,HBeAg,阳性患者，或,ALT,2ULN,、血清,HBV-DNA,水平,2.010,3,IU/ml,（,10,4,cp/ml,）的,HBeAg,阴性患者应考虑治疗（,）,ALT,正在升高或,ALT,5ULN,的患者病情可能进一步恶化：,进展为重型肝炎或肝功能失代偿的患者应尽早开始治疗（,）,；如果出现自发性的,HBeAg,清除或血清学转换，应每,3 6,个月监测一次（,）,建议,5,：,药物的选择及治疗策略,可以采用,-,干扰素、聚乙二醇干扰素、,恩替卡韦,、阿德福韦酯、,替比夫定,或拉米夫定进行治疗（,），也可选用胸腺肽,-,进行治疗,（,）,。如果患者濒临或已出现肝功能失代偿，建议使用拉米夫定治疗（,）。,在这种情况下也可采用恩替卡韦和替比夫定治疗（,）,应考虑治疗周期、费用、起效时间及副作用,建议,6,：,治疗中的监控,至少每,3,个月监测一次,ALT,、,HBeAg,和,/,或,HBV-DNA,（,）,如果应用阿德福韦酯治疗，还应监测肾功能（,）,在干扰素治疗过程中对不良反应的监测是必须的（,）,建议,7,：,治疗结束后的监控,在停药后的最初,3,个月内，患者应每月监测,1,次,ALT,和,HBV,标志物（包括,HBV DNA,水平），以及时发现早期复发（,）。其后对于肝硬化和,HBeAg,、,HBV DNA,仍为阳性的患者每,3,个月监测,1,次；对于治疗应答者，随后每,6,个月监测,1,次（,）,对于无应答的患者,应继续监测以明确是否发生延迟应答；如有指征，再次治疗,。,建议,8,：,明确的治疗时间,-,干扰素：,HBeAg,阳性患者的疗程为,4 6,个月，,HBeAg,阴性者疗程至少为,1,年（,）,聚乙二醇干扰素：,HBeAg,阳性患者的疗程至少为,6,个月（,），,HBeAg,阴性患者的疗程为,12,个月（,）,胸腺肽,1,：,6,个月（,）,治疗结束后应进行,6 12,个月的随访观察,建议,9,：,何时停用口服抗病毒药物,HBeAg,阳性患者：出现,HBeAg,血清学转换后，间隔至少,6,个月的,2,次,HBV DNA,检查均为阴性（,）,HBeAg,阴性患者：尚不明确，如果连续,3,次每次间隔,6,个月检测,HBV DNA,均为阴性，可以考虑停药（,）,建议,10,：,育龄期女性患者,非妊娠期间建议选择干扰素治疗，治疗期间应避免妊娠（,）,如在口服抗病毒药物治疗期间妊娠，可继续应用妊娠药物分级,B,级的抗病毒药物*治疗（,）,*,:,经动物实验研究未见对胎儿的危害。无临床对照实验，没有得到有害证据,建议,11,：,合并感染,HIV,的患者,不同时抗,HIV,治疗：可考虑阿德福韦酯、,替比夫定,或干扰素,同时抗,HIV,治疗：在积极抗逆转录病毒疗法的方案中应包括,替诺福韦或替诺福韦联合拉米夫定,的治疗（,）,建议,12,：,合并感染,HCV,或,HDV,的患者,先确定哪一种病毒占致病主导地位,然后进行相应治疗（,）,建议,13,：,肝功能失代偿的患者,对于濒临或已出现肝功能失代偿的初治患者可选择拉米夫定治疗（,）,亦可选用恩替卡韦和替比夫定（,）,应尽早开始治疗,不适合选用干扰素治疗,建议,14,：,免疫抑制或化疗,在接受免疫抑制剂或化学治疗前,患者应筛查,HBsAg,如,HBsAg,阳性，在开始免疫抑制剂治疗或化疗时就预防性应用直接抗,HBV,药物，直至免疫抑制剂治疗或化疗结束后,至少,12,周,（,）,建议,15,：,耐药患者,拉米夫定耐药：加用阿德福韦酯（,），亦可改用恩替卡韦（,1,毫克,/,日）（,）,替比夫定耐药：加用阿德福韦酯（,）,阿德福韦酯耐药：如未用过拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦，可加用或改用上述药物（,）,亦可选择干扰素治疗,建议,16-1,：,肝移植术前,发生乙肝相关肝衰竭而需要肝移植的患者，如,HBV DNA,阳性，应接受核苷（酸）类似物治疗（,）,此举可使一些患者避免肝移植，并能预防移植后再感染（,）,建议,16-2,：,肝移植术后,拉米夫定加小剂量乙肝免疫球蛋白（,HBIG,，,400800 U,，,i.m.,每日,1,次；,1,周之后,400800 U,，每月,1,次，长期使用）可安全有效的预防移植物,HBV,再感染（,）,拉米夫定联合阿德福韦酯也可用于预防治疗（,）,后期（移植术后至少,12,个月后）以阿德福韦酯替代,HBIG,可安全而经济的预防移植物,HBV,再感染（,）,低风险患者*可考虑在后期改为拉米夫定单药预防治疗（,）,*,:,（,1,）移植前,HBV DNA,阴性（,2,）原发性抗,-HBs,达到保护水平,建议,16-3,：,抗,-HBc,阳性的供肝者,未受,HBV,感染的患者接受抗,-HBc,阳性个体的供肝时，应长期接受拉米夫定或,HBIG,的预防治疗,待决领域及问题,-,在制定治疗方案时，是否将,HBV,基因型的检测作为常规