子宫内膜异位症合并不孕的手术治疗

冒韵东：,EM-INF治疗,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,冒韵东：,EM-INF治疗,*,子宫内膜异位症合并不孕手术治疗及助孕策略,内 容,EM,所致不育,EM,合并不育患者的手术问题,1.,腹腔镜手术对生育是否都有益？,2.,如何权衡利弊？,3.,决定利弊天平倾斜最关键的是哪些因素？,EM,合并不育患者术后的妊娠指导和助孕问题,EM,诊治指南,ESHRE,的,EM,诊治指南,-2005,Dr. Chapron,推荐的内异症不育治疗流程,-2010,ASRM,实践委员会建议,-2013,子宫内膜异位症合并不育症,25%-50%,的不育妇女有子宫内膜异位症,30%-50%,的子宫内膜异位症女性有不育,不育女性比具有生育能力的女性患有子宫 内膜异位症的可能性高,6-8,倍,The practice committee of ASRM Endometrosis and infertility: a committee opinion. Fertil Steril, 2012, online.,4,内异症诊治流程图,妇科,生殖中心,内异症导致不育的原因,原因多种 机制叠加,解剖结构的改变,非解剖因素,输卵管粘连、扭曲、伞部活动受阻、梗阻,不排卵、黄体功能不足（,30%,）,盆腔粘连,卵子质量不佳,影响取卵子（,Pick up,）,影响卵或受精卵的运送,子宫内膜容受性异常（整合素,3,）,胚胎质量,着床失败,手术去除病灶有益,腹腔微环境,PGE2 ,PRL ,B-EP ,VEGF ,RANTES,PAPP-A ,抗氧化,ROS ,DNA,损伤,白细胞,腹腔巨噬细胞,自然杀伤细胞,IL-6 ,IL-10 ,TNF- ,Engin Oral et al. Fertility and Sterility, 2008,内异症不育的治疗对策,EMT,相关性不孕,ICI/IUI,COH,卵巢抑制,期待疗法,药物结合手术治疗（术前,/,术后）,手术治疗,ART,IVF/ICSI,卵巢囊肿手术侧和非手术侧的,AFC,、获卵数等的比较,Almog B,et al. Effects of excision of ovarian endometrioma on the antral follicle count and collected oocytes for in vitro fertilization. Fertil Steril.2010 Nov;94(6):2340-2.,术后，,AFC,、优势卵泡数、获卵数,明显少于未做手术侧卵巢，,零获卵几率大大增加,HirokawaW,et al. The post-operative decline in serum anti-Mullerian hormone correlates with the bilaterality and severity of endometriosis.,Hum Reprod.,2011 Apr;26(4):904-10.,术前,/,术后的卵巢损害,血清,AMH(ng/ml),值显著下降,血清,AMH,总体,单侧,双侧,P,术前,3.9,4.1,3.6,NS,术后,2.1,2.9,1.2,0.001,手术治疗内异症带来的对生育潜能的负面影响，尤其表现在,双侧卵巢均有病灶、年长的、卵巢功能已下降和既往有卵巢手术史的患者。,1.,腹腔镜手术对生育是否都有益？,在具体患者的个体化处理时，应该权衡治疗方案的利与弊，尤其对于较大的卵巢内异症囊肿，在,IVF-ET,之前进行手术治疗可能的优势：,阻止卵巢内异症囊肿可能出现的破裂、使取卵便捷、检测出隐匿的恶性肿瘤,避免因为囊肿的内容物污染卵泡液、阻止内异症病情的进展等,手术还可以解决疼痛问题，推迟复发,1.,腹腔镜手术对生育是否都有益？,临床思维：关键问题,2.,如何权衡利弊？,3.,决定利弊天平倾斜最关键的是哪些因素？,杨冬梓：内异症合并不孕症处理中的几个问题。中华妇产科杂志。,2012.48,（,1,）：,1-3,卵巢内异症囊肿：手术,VS ART,手术,ART,生育结局,满意,满意,缺点,手术并发症,ART,并发症,不必要的手术,穿刺后感染，不能行肿物病检,卵巢储备功能下降,无法缓解盆腔疼痛,优点,缓解盆腔疼痛,避免不必要的手术,降低卵巢癌风险,避免手术损伤卵巢储备,内异症诊治流程图,评估生育力,内异症患者生育力评估,内异症病灶的部位、程度（,rAFS,）,影响生育的其它条件,输卵管通畅度,卵巢储备,男方因素,Dr. Chapron,推荐的内异症不育治疗流程,ChapronC,et al. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management.,Lancet.,2010 Aug 28;376(9742):730-8.,评估生育力,卵巢储备功能评估,年龄,月经改变,：,月经周期缩短，经量减少、紊乱,基础激素水平：,FSH,、,LH,、,E2,、抑制素,B,、苗勒管抑制因子（,AMH,）,卵巢影像学：,AFC,、卵巢体积、卵巢基质血流,卵巢刺激试验：克罗米芬刺激试验、外源性,FSH,刺激试验,18,高基础,E2,（,bE2,）,bE2,30,或,60pg/ml,，妊娠率下降，预示卵巢储备功能不良,bE2,45pg/ml,，,FSH,17mU/ml,，妊娠率为,0,bE2,80-100pg/ml,无论,FSH,水平高低，妊娠率为,0,卵巢储备功能下降的较早期指标之一,FSH,正常、,E2,升高,卵巢功能衰竭和正常的中间阶段,FSH,升高、,E2,降低,卵巢功能衰竭,Fertil Steril,，,1995,窦卵泡数（,AFC,）,早卵泡期,2-10mm,卵泡数直接反映卵巢卵泡池大小,AFC,5,预示卵巢储备功能不良,AFC,与获卵数及成熟卵母细胞数呈正相关,2-6mm,的,AFC,代表卵巢储备功能,敏感性高于,bFSH,Haadsma ML,，,Hum Reprod,2007,Lorusso F, Maturitas.2007,Hendriks DJ. Fertil Steril. 2005,卵巢体积,卵巢体积,随年龄增加，体积减小,一侧小于,3cm,3,预示卵巢储备功能不良,诊断准确率：周期取消率,92%,，,妊娠失败率,93%,平均卵巢直径（,MOD,）,两条最大垂直径线的均值,与卵巢体积相关性达,90%,不需要特殊仪器，计算简单,Lass A. Hum Reprod.1997,Gibbel A. Hum Fertil. 2009,Frattarelli JL.2001.,Dr. Chapron,推荐的内异症不育治疗流程,ChapronC,et al. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management.,Lancet.,2010 Aug 28;376(9742):730-8.,？,临床思维：手术评估分期后,.,？,如何指导受孕？,如何利用手术后的最佳受孕时段？,杨冬梓：内异症合并不孕症处理中的几个问题。中华妇产科杂志。,2012.48,（,1,）：,1-3,Dechanet C, Rihaoui S, Reyftmann L, et al. Endometriosis and fertility: results after surgery and assisted reproductive technology (ART). Gynecol Obstet Fertil, 2011.39:3-7.,内异症合并不育患者术后的妊娠指导和辅助,79,例患者术后,5,年,问题,术后患者期待,6-8,个月自然妊娠的几率如何评估？,内异症患者的生育力综合评估,杨冬梓：内异症合并不孕症处理中的几个问题。中华妇产科杂志。,2012.48,（,1,）：,1-3,美国生殖医学协会的内异症分类系统（,ARSM 1996,）,异位病灶,病灶大小（,cm,）,粘连范围,1,1-3,3,1/3,包裹,1/3-2/3,包裹,2/3,包裹,腹膜,浅,1,2,4,深,2,4,6,右浅,1,2,4,薄膜,1,2,4,卵巢,右深,4,16,20,致密,4,8,16,左浅,1,2,4,薄膜,1,2,4,左深,4,16,20,致密,4,8,16,右,薄膜,1,2,4,输卵管,致密,4,8,16,左,薄膜,1,2,4,致密,4,8,16,直肠子宫陷凹 部分封闭,4,全部封闭,40,注：若输卵管全部被包裹，应为,16,分,期（微型）：,1-5,分,期（轻型）：,6-15,分,期（中型）：,16-40,分,期（重型）：,40,分,子宫内膜异位症生育指数,（,Endometriosis Fertility Index,EFI,）,EFI(Endometriosis Fertility Index),总计：分,LF,（,Least function,）评分,病史因素,手术因素,部位,左侧,右侧,项目,评分,项目,评分,输卵管,35,岁,2,LF=7-8,3,输卵管伞,36-39,岁,1,LF=4-6,2,卵巢,40,岁,0,LF=1-3,0,LF,评分,=,左侧最低分,+,右侧最低分,4,分：正常,3,分：轻度异常,2,分：中度异常,1,分：重度异常,0,分：缺失或无功能,如果一侧卵巢缺如，,LF,评分为有卵巢侧最低评分,X2,不孕年限,3,年,2,AFS,病灶评分,16,1,不孕年限,3,年,0,AFS,病灶评分,16,0,有妊娠史,1,AFS,总评分,71,1,无妊娠史,0,AFS,总评分,71,0,Adamson GD Pasta DJ. Endometriosis fertility index the new validated endometriosis staging system . Fertil Steril 2010 94 5 1609-1615.,输卵管伞端结构,评分指标： 输卵管活动度,输卵管粘连程度以及通畅程度,输卵管最低功能评分系统,（,Least function Scoring System,，,LF,）,评分标准,（单侧）,4,分,-,功能正常：输卵管伞端正常，活动好，无粘连，输卵管通畅,3,分,-,轻度功能受损：伞端结构正常，轻微可分离的粘连，输卵管通畅或加压后通畅,2,分,-,重度功能受损：分离粘连后壳见正常结构的伞端，粘连重但可分离，输卵管通畅或加压后通畅,1,分,-,重度功能受损：伞端结构消失，粘连重不可分离，输卵管不通，成形术或造口术后通畅,0,分,-,功能丧失：输卵管不通,EFI,评分与预测妊娠率,Adamson GD Pasta DJ. Endometriosis fertility index the new validated endometriosis staging system J . Fertil Steril 2010 94 5 1609-1615.,EFI,4,，提示有良好的生育功能,EFI,4,，提示生育能力较差,EFI,评分与实际累积妊娠率,71.8%,44.4%,北京协和医院应用,EFI,评分系统得到了很好的预测效果。故建议对低评分者尽早实施助孕，特别是输卵管残余功能评分低者应及早实施,ART,。,魏代敏，郁琦，孙爱军，等,.,子宫内膜异位症生育指数与相关不孕患者腹腔镜术后妊娠的相关性 ,J,.,中华妇产科杂志，,2011,，,46,（,11,）：,806-808.,为患者制定全程方案,需要妇科和生殖医学专业联手,生殖专业评估患者卵巢储备和不育的其他因素,妇科评估手术治疗的利弊和手术方案,结合手术所见进行生育力综合评估,术后随访,5,年复发和妊娠时限的比较,实线：,GnRHa,组,虚线：安慰剂组,-,期患者术后应用,GnRHa,并不能显著延迟内异症的复发，也无益于提高妊娠率。,Loverro G et al.A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis. Eur J Obstet GynecolReprod Biol.2008Feb;136(2):194-8.,药物治疗（排卵抑制） 轻度内异症不能增加生育机会。不建议使用（,A,级证据）,中重度内异症术后用药物治疗不能改善妊娠率。不建议使用（,A,级证据）,NICE: Clinical Guideline 11,2004,英国关于内异症合并不育治疗的指南,欧洲生殖医学学会指南,指南推荐内容,证据水平,卵巢功能的荷尔蒙抑制治疗不能改善轻微或严重的子宫内膜异位症患者的生育能力,A,粘连松解术清除子宫内膜异位病灶能改善轻微患者的妊娠率，但有关治疗中重度子宫内膜异位症的临床外科数据不足,A,在改善子宫内膜异位症相关的不孕症妊娠率方面，术后达那唑或,GnRHa,治疗并不比预期的管理更有效,A,IVF,适用于子宫内膜异位症相关的不孕症治疗，尤其是那些输卵管功能损伤，男性不孕和其他治疗失败的案例,B,ESHRE: Hum Reprod,。,2005,，,June 24,ESHRE: Hum Reprod,，,2014,，,Jan 15.,Dr. Chapron,推荐的内异症不育治疗流程,ChapronC,et al. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management.,Lancet.,2010 Aug 28;376(9742):730-8.,内异症,IVF,前应用,GnRHa,IVF,长方案应用,GnRHa,减少内源性,LH,分泌，抑制早发,LH,峰,改善卵泡发育的同步性,提高临床工作计划性,内异症前应用,GnRHa,抑制内异症病灶的活动,改善盆腔微环境，改善卵和胚胎质量,腺肌症前预处理可改善子宫状况,缺点,长方案可能造成垂体过度抑制，导致卵巢反应低下，,Gn,用量,及用药天数增加,GnRHa,的持续作用可能抑制黄体功能，不利于胚胎着床和妊娠,的维持,传统超长方案,GnRHa 3.75mg,GnRHa 3.75mg,28,天,2-6,月,30-40,天,Gn,开始促排,D1-3,长效,GnRHa,用于,IVF-ET,降调节的荟萃分析,临床妊娠率无差异（,OR 0.94, 95%CI 0.65-1.37,）,长效组,GnRHa,总量显著增加（,WMD 3.30, 95% CI,1.27 to 5.34,）,长效组,GnRHa,天数显著增加,(WMD 0.56, 95% CI 0.31 to 0.81),间接推测：治疗总费用增加,Cochrane Database Syst Rev.2005 Jan 25;(1):CD002808,超长方案或改良超长方案,OCs,18,粒,D19-23,D19-23,GnRHa1.25-2.5mg,GnRHa1.25-2.5mg,HMG75-375IUx4-5,天,13-20,天后,B,超监测，调整剂量,卵泡,15mm,E2,1500pgml,当,2-3,个卵泡,18-20mm,E2,水平,HCG,GnRHa,减量的研究和实践,趋势 减量,3.75,mg,1.875,mg,1.25,mg,0.93,mg,理想剂量,Balasch,等最早开始减量,GnRHa,的研究,Balasch,Hum Reprod,1992,1.875mg,降调节作用助孕效果优于,3.75mg,Albuquerque, Cochrane Database Syst Rev,2005,1.25mg,可达到有效的垂体降调节,李予，中山大学学报（医学科学版），,2007,0.93mg,即可达到有效的垂体降调节,张清学，中山大学，,2009,美国生殖医学协会建议,（,2013 ASRM,）,充分考虑患者的病史、年龄、不孕年限、男方情况、能否承受,IVF,、卵巢及子宫情况及症状决定治疗方式，有疼痛症状首选手术,如果因其他原因行腹腔镜手术，术中应尽量去除可见的内异症病灶,对轻中度内异症不孕患者，单纯腹腔镜手术能否提高妊娠率目前尚无定论，故不作常规推荐,年龄,35,岁的,-,期内异症不孕患者，首选期待治疗或,COH/IUI,对,-,期内异症不孕患者，保守手术治疗可能有益,如行保守手术治疗，建议行囊肿剔除术，而非仅行囊肿穿刺引流和囊内壁电凝术,-,期内异症不孕患者，同时合并如下情况，则建议直接性,IVF-ET,保守手术后未妊娠或年龄较大者,输卵管功能受损并伴有男性因素不孕者,其他治疗失败者,建议,IVF,前予,GnRHa,预处理,3-6,个月,内异症不育治疗流程,总结,对内异症合并不孕的处理首先需要对生育力和病变严重程度以及其他不孕因素进行评估,腹腔镜手术并非所有内异症合并不孕患者的一线治疗,患者的助孕策略需要妇科和生殖专科协作,对生育力下降的女性，应考虑更加积极的治疗方案,以不孕为主的患者不建议术后用药物预防复发,GnRHa,用于助孕前预处理有益，但剂量控制需要个体化,