影响炎症免疫反应的药物

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,影响炎症免疫反应的药物,炎症与免疫是一个问题的两个方面。,影响炎症免疫反应的药物,是指对炎症反应具有抑制作用，对免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物，又称抗炎免疫药，主要用于炎症免疫性疾病的治疗。,概述,炎症和免疫的内在联系,炎症和免疫是机体对异物的两种不同反应，是一个问题的两个侧面，两者相互重叠，不可分割。炎症和免疫之间存在内在的联系。,抗炎免疫药理学,(基础生物医学学科分支),。,炎症和免疫涉及了许多共同的,细胞类型、化学介质与发病机制,免疫介导的炎症反应,的启动虽是特异的，即由,T,淋巴细胞、抗体或,B,淋巴细胞特异性识别靶细胞或组织的一种抗原开始，但其后激活的多种炎症细胞及其释放的介质、甚至细胞因子本身的作用均无免疫特异性。,一般认为，抗体与组织中抗原相互作用，主要募集中性细胞，导致急性炎症反应；组织中抗原使,T,淋巴细胞激活，主要募集,T,淋巴细胞和单核吞噬细胞，引起慢性炎症反应。,非免疫性炎症反应也可能继发免疫性反应,引起非免疫性炎症反应的刺激物都是无抗原性的，如各种物理刺激和某些化学物质(油脂、简单多糖等)。较轻度的刺激只引起局部的炎症反应，首先是出现血管的改变和吞噬细胞的渗出和聚集，然后是由炎症细胞产物引起的一系列二次反应。由损伤和死亡的炎症细胞所释放的溶酶体酶、氧自由基、前列腺素、趋化因子、组胺等可引起二次反应。这些物质还可再启动激肽类、凝血系统和补体系统，则更加剧炎症反应。,如果某些刺激物质(如射线、紫外线等)能改变机体的正常组织成分，使其出现新的抗原决定簇、成为自身抗原的，则继发免疫学反应。,细胞因子在炎症免疫性疾病中起着重要作用,炎症反应从时间上看，最初是血管内皮细胞的损伤，微血管通透性增高、血浆和血小板逸出，接着是中性粒细胞靠边、壁立，由增宽的内皮细胞间裂游出，然后是单核细胞穿出微静脉壁，进入炎症区组织。随着时间的推移，单核细胞成为巨噬细胞。淋巴细胞、巨噬细胞等，都是合成释放细胞因子的主要细胞。细胞因子在使炎症反应加重、修复或慢性化上，均起重要作用。按细胞因子来源不同，细胞因子可分为两大组，一组主要为,T,细胞产生的淋巴因子，包括,IL-2、IL-4、IL-10、IFN-r,等，一组为单核-巨噬细胞产生的单核因子，包括,IL-1、IL-6、IL-8、TNF-,等。,炎症和免疫在组织、细胞、分子水平上是紧密联系不可分割的过程，故单独应用抗炎药或免疫抑制药或免疫增强药治疗慢性炎症性疾病疗效均不理想，长期应用还可能加重病理过程。研究开发应用,既有抗炎活性又有免疫调节活性,的药物即抗炎免疫调节药将,是抗炎免疫药理发展的主要方向之一,。,按药理作用特点将抗炎免疫药分为,:,非甾体抗炎免疫药,(non-steroidantiinflammatory-immunitydrugs,，,NSAIDs),甾体抗炎免疫药,(steroidanti,inflammatory-immunitydrugs,，,SAIDs),疾病调修药,(diseasemodifyingdrugs,，,DMDs),。,非甾体抗炎免疫药,主要用于一些炎症免疫性疾病的,对症治疗,。,甾体抗炎免疫药,即糖皮质激素有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用,.,疾病调修药,分为免疫抑制药、免疫增强药和免疫调节药，对炎症免疫性疾病具有治疗作用。疾病调修药根据药物的性质不同又分为,化学药物,、,中药,和,天然药物,以及,生物制剂,等。,一、,非甾体抗炎免疫,药,此类药按,化学结构,分为：,水杨酸类,、,苯胺类,、,吡唑酮类,和,其他有机酸类,。各药均具有解热、镇痛作用，但抗炎作用却各具特点。,根据其对,环氧酶,(COX),、脂氧酶的作用强度,分为,COX,抑制剂,、,COX/,脂氧酶抑制药,。,根据对,COX,作用的选择性,分为,非选择性,COX,抑制剂,(,如低剂量阿司匹林、吲哚美辛等,),、,选择性,COX-2,抑制剂,(,如美洛昔康、 塞来昔布、罗非昔布等）。,11,历史回顾,1763年：,Stone,描述爆竹柳皮浸出液治疗发热和间日疟,1860年：合成了水杨酸,1899年：德国拜耳公司,Hoffman,合成了乙酰水杨酸,1952年：保泰松问世，开始使用,NSAIDs,名称,1960年：吲哚乙酸类药物,吲哚美辛上市,1971年：,John Vane,等发现,NSAIDs,抑制,COX，,使,PGs,产生减少。随后相继推出了丙酸类（布洛芬等）、苯乙酸类（双氯芬酸）、昔康类(吡罗昔康），不同剂型的开发也相继进行。,12,1991年：,Herschman,等用分子克隆技术证实了,COX,有两种同工酶,1998年：根据,COX,理论研制的两个昔布类特异性,COX-2,抑制 剂相继诞生了,塞来昔布,辉瑞公司的西乐葆,罗非昔布,默沙东公司的万络,2004年9月：因患者服用环氧化酶,COX-2,抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络,NSAIDs,作用机制为,抑制,PG,的生物合成,，,对抗,PG,的扩张血管、促进炎性介质渗出、产生痛觉过敏等作用，故具有抗炎、解热和镇痛作用。,该类药物治疗类风湿关节炎（,RA,）的临床药理学特征为：起效迅速、可减轻炎性肿胀、缓解疼痛和改善功能，但对炎性疾病过程本身几乎无作用，停药后不久可出现反跳，或症状的再现,，,不能使疾病真正缓解,。,作用机制,膜磷脂的代谢途径,环氧酶（,COX）,的作用机制,NSAIDs,对,COX,的选择性作用,对脂氧酶的影响,对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,膜磷脂,AA,COX,PGH,2,PGI,2,合成酶,（血管内皮）,血栓素合成酶,（血小板）,TXA,2,PGI,2,PGG,2,PGF,2,PGE,2,磷脂酶,PG,合成酶,(,异构酶、还原酶）,血小板聚集,收缩血管,诱发炎症,发热、致痛,扩张血管,舒张支气管,保护胃黏膜,收缩血管,支气管,子宫,抑制血小板聚集,扩张血管,COX-1,位于血管、胃和肾，抑制胃部,COX-1,产生胃肠道不良反应,COX-2,是在炎症环境中由细胞因子和炎症介质诱导产生，抑制炎症部位的,COX-2,可产生镇痛作用,膜磷脂的代谢途径,COX,是一个位于细胞膜上的分子量为71,kD,的糖蛋白，它由两个不同的基因所编码，基因编码的产物分别为,COX-1,和,COX-2；,两者结构不同，氨基酸序列有60的同源性；,最近研究推测还存在其它的,COX,亚型,并猜想有7种,COX,同功酶存在，如,COX-3,可被对乙酰氨基酚选择性抑制。,COX-1,和,COX-2,的特性,COX-1,和,COX-2,的结构,COX-2,COX-1,C-,端,活性,片断,疏水【通道】,N,端,523位有结构,较大的异亮氨酸,(,isoleucine),将亲,水的,侧袋,封闭,120位置的,精氨酸(,Arginine),C-,端,活性,片断,120位置的,精氨酸(,Arginine),疏水【通道】,523位,有结构,较小的,缬氨酸,(,valine),让亲水的,侧袋可以,形成,亲水的,侧袋,N,端,Adapted from Kurumball et al, 1996,COX-1,与,COX-2,的结构差异,COX-1,与,COX-2,都在通道一侧的120 位有一个极性较大，可与药物分子建立氢键结合的精氨酸残基。,在通道另一侧的523 位，,COX-1,是一个异亮氨酸残基，,COX-2,则为缬氨酸残基。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁留下了一点空隙，称为侧袋(,side pocket) 。,具有某种特殊结构的药物分子可在此建立共价键结合。,COX-2,的通道开口要比,COX-1,稍宽一些，通道的末段比,COX-1,更具有柔性。,COX,的具体作用机制,COX-1,与,COX-2,都有一个发夹状(,hairpin shaped),结构，弯曲的顶端将两股连在一起，中间是一条狭长的憎水性通道。,在催化,PG,合成时，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上释放出来，随即被吸入通道内，在发夹状的顶部发生扭转，插入两个氧原子，抽去一个自由基，构成,PG,结构中的五碳环，并转化为,PGG,2,与,PGH,2,(,附图),结构性,COX-1,TXA2,（,血小板）,PGE2,（,肾脏）,PGI2,(,胃粘膜血管内皮),NSAIDs,抑制,炎症、疼痛、红肿,地塞米松抑制,炎性刺激,PGs,诱导性,COX-2,NSAIDs,对环氧酶（,COX）,的作用机制,非特异性,COX,抑制剂对,COX-1,或,COX-2,的抑制作用都是瞬时发生的和可逆性的。,特异性,COX-2,抑制剂对酶的抑制作用是逐渐发展的(约需1530,min,才能充分作用)，而且是不可逆的。,NSAIDs,对,COX-1,和,COX-2,作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理。,对,COX-1,的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；而对,COX-2,的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,将,NSAIDs,对,COX-1,和,COX-2,的选择性抑制作用强弱用,IC50（COX-2/COX-1）,的比值,来表示,比值越大，说明其对,COX-1,的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；,比值越小，说明该药对,COX-2,的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,NSAIDs,对,COX,和,COX,作用的比较（,IC,50,：mol,L,-1,）,药 物,COX COX COX/COX,吡罗昔康 0.0015 0.906 600,阿司匹林 1.6 277.0 173,吲哚美辛 0.028 1.680 68,布洛芬 4.8 72.8 15.16,氟布洛芬 0.082 0.102 1.25,美洛昔康 0.214 0.171 0.08,双氯芬酸 1.57 1.10 0.70,萘普生 9.5 5.0 0.58,萘丁美酮 7.0 1.0 0.143,尼美舒利 10 0.07 0.07,赛来昔布 15 0.04 0.0027,罗非昔布 0.018 0.0015 30 0.007 0.0002,两者比值越小，提示疗效越好，不良反应越小。,非特异性,COX,抑制剂,非特异性,COX,抑制剂一般分子略小，易于通过,COX-1,或,COX-2,的开口进入通道，与120 位的精氨酸残基建立氢键结合，从而竞争性地阻碍正常底物花生四烯酸的进入，使酶无从发挥催化作用。,特异性,COX,抑制剂,特异性抑制剂由于带有一个刚性侧链，且整个分子较大，难以进入开口较小的,COX-1,通道，故而不能对其产生抑制作用。,但此类药物仍能进入口径稍大，后段略有柔性的,COX-2,通道，不仅能与120 位的精氨酸残基建立氢键，而且其带有特殊基团的侧链还能伸入523位缬氨酸旁的侧袋内，在此建立共价键结合，故而仍能对,COX-2,产生抑制作用。,NSAIDs,对,COX-1,和,COX-2,不同作用如下图所示,NSAIDs,的抑制,作用,COX-1,COX-2,生理性,PGs,合成减少,致炎性,PGs,合成减少,结构酶,生理作用,诱导酶，致炎作用,解热、镇痛、,抗炎等作用,不良反应,NSAIDs,对脂氧酶的影响,前列腺素,PGs,生物合成减少,花生四烯酸,AA,白三烯,LTs,的生成增多,COX,LOX,NSAIDs,作用,炎症反应,当环氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路将被加强，,其产物白三烯等作用相应增加,。,对炎症细胞的功能与氧自由基产生的抑制作用,NSAIDs,能抑制与中性粒细胞结合的磷脂酶,A2,和磷脂酶,C,以及超氧阴离子的生成；,抑制中性粒细胞活化和,T,、,B,淋巴细胞增殖；,抑制溶酶体酶和,5,羟色胺的释放。,NSAIDs,的临床应用,解热作用,特点：降低发热者体温，对正常者无影响（与氯丙嗉不同）,机理：抑制,PG,合成有关。（,PG,是致热物质）,镇痛作用,中等度镇痛作用，临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等，对剧痛及平滑肌绞痛无效。,抗炎作用,PG,既是致痛物质，又是致炎物质，这类药物通过抑制,PG,合成达到抗炎作用。,对肿瘤的防治作用,脑和,Aizheimer,病 (,Alzheimer,s disease，AD),防治心血管疾病,胃肠道损伤,肾损害,肝损害,对血液系统的影响,变态反应,其他不良反应,:,中枢神经系统症状,不良反应,阿司匹林,萘普生（,naproxen）,对乙酰氨基酚,保泰松（,phenylbutazone）,吲哚美辛（,indomethacin,消炎痛）,布洛芬（,ibuprofen）,吡罗昔康（,piroxicam）,尼美舒利(,nimesulide),常用药物举例,药理作用及临床应用,1,、解热镇痛及抗风湿,常用剂量（0.5,g）,具有明显解热镇痛作用，也可与其他药物配成复方（,APC、,去痛片）用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等。,大剂量（3-5,g）,有明显消炎抗风湿，使急性风湿热患者退热，关节红、肿、痛缓解，血沉下降，主观感觉良好，是临床首选药之一。,阿司匹林（,aspirin）,乙酰水杨酸（,acety1 salicylic acid ）,2,、影响血栓形成,膜磷脂,花生四烯酸,血小板释放,ADP,TXA,2,大剂量,PGI,2,血小板,聚集,加速,血管内膜,PG,合成酶,血小板,PG,合成酶,小剂量,预防血栓形成,缺血性心脏病,心肌梗死,（,）,（,）,抗血栓,促进血栓形成,拮抗,3,、 驱除胆道蛔虫,Aspirin,水杨酸,醋 酸,胆道酸度,蛔虫厌酸,退出胆道,肠道部分水解,药动学,口服后迅速自胃及小肠上部吸收，约2,h,达血药的高峰，易为酯酶水解成乙酸和仍具疗效的水杨酸盐，后者与血浆蛋白结合率为8090，可分布到各组织和体液中。,大部分在肝药酶催化下转变为葡萄糖醛酸结合物和水杨尿酸，经肾排泄。,阿司匹林血浆,t1/2,仅20,min，,但其水解产物水杨酸盐在一般剂量时，按一级动力学代谢，血浆,tl/2,为35,h；,大剂量时，部分按零级动力学代谢，血浆,t1/2,可延长达530,h。,阿司匹林为弱酸性，当,与碳酸氢钠同服时血药浓度降低,，作用时间缩短。,机体昼夜节律可明显影响本品药动学。,早晨7时服药比晚7时服药疗效好。,花生四烯酸,PG,LT,及其,他代谢物,LOX,环氧酶,Aspirin,（,）,哮喘,支气管收,缩、痉挛,Ad,无效,1,、胃肠道反应,2,、凝血障碍,3,、,过敏反应,少数患者可出现荨麻疹，皮肤粘膜过敏反应，罕见,“阿司匹林哮喘”,是由于抑制了环氧酶途径，使脂氧酶途径加强，白三烯生成过多所致。,不良反应,水杨酸反应,剂量过大（,5g/d,），出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视、 听力减退，总称为水杨酸反应，是中毒表现。严重者出现过度呼吸、酸碱平衡失调，甚至精神错乱。严重中毒者应立即停药，静滴,Na,2,CO,3,溶液碱化尿液，加速水杨酸盐自尿排泄。,Reye,综合征,患病毒性感染伴有发热的儿童或青年服用,Aspirin,有发生,Reye,综合征的危险，严重肝功能不良合并,脑病,，少见但可致死,注意事项,胃、十二指肠溃疡病人慎用或不用本品，饮酒前后不可服用。,严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素,K,缺乏等均需避免服用本品，手术前一周也应停药。,孕妇临产前两周应予停药。,糖皮质激素类可加速水杨酸盐酸的代谢，降低其血浆浓度，长期应用糖皮质激素的患者，停用皮质激素时，由于水杨酸盐积聚，出现中毒症状。,耳鸣为本品的早期症状，若出现耳鸣，即应调整剂量。,本品继续治疗2周以上，症状未见改善者，应选用其他药物。,药理作用,本品抑制花生四烯酸代谢中的,COX，,减少,PGs,的合成，具有抗炎、解热、镇痛作用，并影响血小板的功能。,其抗炎作用是阿司匹林的55倍，镇痛作用是阿司匹林的7倍，解热作用是阿司匹林的22倍。,萘普生,(,naproxen,）,甲氧萘丙酸，,methoxypropiocin),临床应用,临床主要用于治疗,RA、OA，,强直性脊椎炎、各种类型的风湿性肌腱炎、肩关节炎等，疗效良好。,对各种疾病引起的疼痛(如痛风、手术后疼痛及产后子宫瘤等)及发热也有良好的缓解作用。,对于患有贫血、胃肠系统疾病及其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等药的病人试用萘普生常获满意疗效。,不良反应及注意事项,不良反应：胃肠道反应、中枢反应。,注意事项：,对阿司匹林过敏者，妊娠后期、哺乳期的患者忌用本品。,活动性胃及十二指肠病人慎用。,与氧化铝、氢氧化铝等抗酸药合用可减低效力。,本品与血清蛋白高度结合的药物合用，可能发生相互作用，故与华法林等抗凝药或口服降血糖药合用时应注意。,心肌炎患者忌用。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,传统,NSAIDs,存在的问题,由于,OA,和,RA,的药物治疗都是一个长期的过程，传统,NSAIDs,在此表现的不良反应是一个不容忽视的问题，主要有消化道的损伤、对肾功能以及血小板的影响等等：这些都和传统,NSAIDs,抑制,PG,合成的作用机制相关联，其中以胃肠道的损伤最为常见。在长期服用,NSAIDs,的病人中，有1230出现胃溃疡，219出现十二指肠溃疡，而原有溃疡病者，症状则会加重。据统计，在美国，每年大约有107000例由,NSAIDs,引起的严重消化道损伤和16500例与,NSAIDs,相关的死亡。因此，,NSAIDs,的胃肠道不良反应成为其作为良好抗炎临床药物的最大障碍：而减少,NSAIDs,的胃肠道不良反应成为世界各大制药公司和科研机构的一个重要研究方向。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,在80年代末和90年代初，,Needlernan,等人经研究后提出了一个假说，即：环氧化酶有两种类型：,COX-1,和,COX-2。1991,年,COX-2,基因的克隆证实了这两种独特的同工酶的存在，而且它们是由不同的基因编码而成的。,COX-1,在胃肠、肾等正常组织诱导产生的前列腺素可保护胃肠粘膜、平衡肾脏血流量。,COX-2,则促进炎症部位的前列腺素的合成，是炎症症状的根源。这一研究发现为新一代的,NSAIDs,提供了一个良好的发展方向，即如果药物只抑制炎症部位的,PG,的合成，而对正常组织中的,PG,的合成影响较少甚至没有影响，就可以使,NSAIDs,在发挥其良好抗炎作用的同时而将不良反应降到最小。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,传统,NSAIDs，,如阿司匹林等，对具有保护性的,COX-1,的抑制程度比,COX-2,强。其,IC,50,(COX-1)IC,50,(COX-2),为0.035；酮洛芬、双氯芬酸钠和奈普生等的,IC,50,(COX-1) IC,50,(COX-2),也近似为,1。,美洛昔康,作为第一个上市的选择性,COX-2,抑制剂，其,IC,50,(COX-1)IC,50,(COX-2),也仅为3,它降低了传统,NSAIDs,的胃肠不良反应，但其对,COX-2,的活性不高，所以在与传统,NSAIDs,同等剂量给药时它的疗效不甚理想。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,研究方向 近两年面市的几种新型的,NSAIDs,的一个共同的特点就是,COX-2,的高选择性或特异性,COX-2,抑制。,罗丁(依托度酸缓释片,Etodotac，,惠氏立达公司)罗丁是吡喃羧酸型化合物，化学结构不同于已知的,NSAIDs,有实验分析证实罗丁的,COX-2,选择性超过美洛昔康和塞来昔布。其疗效与传统,NSAIDs,相当，而对胃肠道的损害较小：国外的临床应用也表明，治疗剂量的罗丁对胃肠道的损害及对肾脏的不良反应与安慰剂无明显差异。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,西乐葆(塞来昔布,celecoxib、,辉瑞公司) 塞来昔布是一种,COX-2,特异性抑制剂，可通过抑制,COX-2,阻止炎性前列腺素类物质的产生，达到抗炎、镇痛及退热作用。塞来昔布的,IC,50,(COX-1)IC,50,(COX-2),为375。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的,COX-1,的亲和力极弱，治疗剂量塞来昔布不影响由,COX-l,激话的前列腺素类物质的合成、因此不干扰组织中与,COX-l,相关的正常生理过程，尤其在胃、肠、血小板和肾组织中。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,万络(罗非昔布,rofecoxib，,默沙东公司) 罗非昔布在人体以剂量依赖的方式选择性抑制,COX-2。,至1000,mg,剂量亦未发现罗非昔布对,COX-1,呈现有意义的抑制。在以骨关节炎病人为对象的4个大型双盲随机临床试验中，以罗非昔布12.5,mg,d-1,和25,mg,d-1,与安慰剂进行对比研究，应用,Western Ontario,和,McMasters,大骨关节炎指数(,WOV-AC),和病人或研究者评价作为评估方法，研究发现罗非昔布能显著改善病人的体力活动功能。另外, 罗非昔布还显示与双氮芬酸钠50,mg, tid、,布洛芬800,mg, tid,和奈丁美酮1500,mg, qd,有相似的临床疗效。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,罗非昔布普遍耐受良好。服用罗非昔布12.5,mg,d-1,和25,mg,d-1,与服用布洛芬、双氯芬酸钠、奈丁美酮相比，服用罗非昔布的骨关节炎病人上消化道不良事件(穿孔、溃疡和出血)发生牢显著降低。目前在美国，罗非昔布已被批准用于骨关节炎或成人急性疼痛和痛经。正在进行期临床试验，以探索其对类风湿关节炎的有效性。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,新型,NSAIDs,通过结构的改变来减弱药物和,COX-1,的亲和力，使其对,COX-2,产生高选择性抑制。利用这一机制解决多年来困扰传统,NSAIDs,的胃肠道等的不良反应。这类新型的,NSAIDs,的研制开发, 为,OA、RA,等的对症治疗展示了光明的前景。,非甾体抗炎免疫药,COX,抑制剂,选择性抑制,COX,是与,COX I,相对而言的，即对,COX I,不敏感，抑制作用小，对,COX,敏感，抑制作用强。,COX,在许多系统器官中起重要生理作用，,如骨骼肌细胞的生长至少部分取决于,COX,表达，在分娩中,COX,可调节,PG,合成增加，,COX,可变性表达在调节脑,PG,信号中是重要的。,COX I,在炎症中的作用也不能排除。,因此究竞,COX,COX,比例多大合适、,COX,选择性抑制剂对人体可能的潜在毒副作用等问题有待进一步研究。,非甾体抗炎免疫药,非酸性抗炎药,一般常用的,NSAIIDs,为酸性化合物，近来研究出一些非酸性抗炎药，如,benzydamine，tiaramide, Proquazone,等，可阻断,AA,的,CO,途径，有效地抑制胶原诱发的血小板聚集。,为了,消除酸性抗炎药对胃粘膜的损伤,，常对其酸性功能基团进行酰化或酯化，以保持消炎作用而减轻副作用，如阿斯匹林甘油三酯、阿斯匹林甲酯等，阿斯匹林与异安替比林的结合物作用强度与单一组份时相同，但致溃疡毒性却低得多。,非甾体抗炎免疫药,前列腺素,前列腺素不仅具有致炎作用，也具有抗炎作用,非甾体抗炎免疫药,前列腺素,低浓度,PGE,1,(5,10,-8,M),通过降低细胞内,cAMP,水平加强细胞释放组胺，而高浓度(5,10,-4,10,-5,M),却抑制组胺释放。动物实验材料表明，高剂量,PGE(1mgkg),能抑制佐剂性关节炎发生，抑制细胞溶酶体释放溶酶体成分和软骨破坏，此时如应用阿斯匹林将加剧损害。这是由于高浓度,PGE,激活细胞膜腺苷酸环化酶，使细胞内,cAMP,升高而抑制细胞释放炎症介质。,一般认为，炎症时内源性,PGE,浓度,低,，主要起,促炎,作用，而外源性药理剂量,PGE,浓度高,则起,抑炎,作用。,非甾体抗炎免疫药,前列腺素,由于前列腺素能抑制炎症细胞释放各种炎症介质，阻止活性氧的产生，从而缓解自身的炎症反应，在慢性炎症中，前列腺素可抑制多种细胞因子的分泌，并通过,T,细胞的功能变化改变迟发性过敏反应和自身免疫的病理过程。因此，,NSAIIDs,的研究重点之一应为不抑制前列腺素的合成但能选择性阻断前列腺素的致炎作用。,非甾体抗炎免疫药,双酶抑制剂,双酶抑制剂已成为各国研究的新动向。替尼达普(,tenidap),为,环氧酶、脂氧酶双重抑制剂,，能抑制细胞因子的产生，目前发现该药治疗类风湿关节炎(,RA),的疗效明显优于双氯芬酸和萘普生。,timegadin,是从100多个胍类衍生物中筛选出来的强非甾核抗炎药，对大鼠多形核白细胞的5-,LO,和,CO IC,50,分别为4.110,-5,和3.110,-8,molL，,对,LTB,4,的,IC,50,为210,-5,molL，,它亦能抑制,PLA,2,活性，从而抑制,AA,释放，现正临床试验。其它还有不少双酶抑制剂都具有抗炎活性。,非甾体抗炎免疫药,白三烯受体拮抗剂,越来越得到人们的关注。实验证明，,LTs,对许多组织产生的生物效应亦是通过特异的膜受体介导的，在人的中性白细胞上存在,LTB,4,受体，其中高亲和力受体与细胞趋化性有关，低亲和力受体与细胞脱颗粒有关；大鼠嗜碱细胞上含有,LTD,4,受体，并受鸟苷酸和,Na,+,调节，近来还发现大鼠和豚鼠大脑存在,LTC,4,特异性结合部位。细胞与组织的生理功能与受体密切相关，,选择性阻断,LTs,受体结合的物质将有可能减弱，以至消除,LTs,的生物活性。,二、疾病调修药,免疫抑制剂(,immunosuppressiveagents，ISA),免疫增强剂（,immunopotentiatingagents，IPA）,具有抗炎免疫作用的植物药,免疫抑制剂,免疫抑制剂的发展，大致可分为四个阶段。,第一阶段，从60年代开始，其特点是利用全身,X,线照射和细胞毒类药物如环磷酰胺和硫唑嘌呤等，杀伤体内迅速分裂的细胞以达到抑制免疫反应的目的；,第二阶段，试图发展一些更有选择性的药物和方法，如类固醇激素，抗淋巴细胞球蛋白和全身淋巴组织照射等以消除免疫活性细胞；,第三阶段，也称为免疫药理学阶段，其特点是选择性地作用于免疫活性细胞的亚群，其代表药是环孢菌素,A,和抗淋巴细胞单克隆抗体等。,第四阶段，将是在同种移植反应中诱导对外来抗原的耐受性。目前已有些研究预示了这种发展的可能前景，但离实际应用还有相当长的路程，今后相当长的时期内，仍然以研制毒性低，选择性作用于淋巴细胞亚群的制剂为主。,免疫抑制剂,（一）化学制剂,用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。,1,烷化剂,常用的有：,氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺,等。它们的作用主要是,破坏,DNA,的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡,，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。,T,、,B,细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广，它对,B,细胞有很强抑制作用，因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。,T,细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，,TS,细胞较敏感，,TH,细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和,自身免疫,病的治疗。,2,抗代谢药,用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。前者如,硫唑嘌呤，主要通过于干扰,DNA,复制,而起作用；后者有,氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成,起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。,3,、环孢素,A (Cyclosporin , CSA),环孢素,A (Cyclosporin , CSA),CSA,免疫抑制作用的主要特点是其抑制作用的选择性，其主要作用于,T,细胞，抑制其增殖和分化，而不抑制骨髓的正常造血功能。它主要抑制,Th,细胞产生淋巴因子，特别是,IL-2,的产生和,IL-2,受体的表达，从而抑制,Tc,细胞的产生。在药理剂量下，,CSA,对,Ts,细胞的产生没有抑制作用，这一点对移植耐受性的形成很重要。在大鼠心脏移植中，给,CSA 10,天，可使移植心存活100天以上。,CSA,对,M,和,B,细胞的功能没有直接的抑制作用，这些特点是,CSA,问世以前的任何免疫抑制剂所没有的。十多年的临床试用也证实了它的优越性，它将器官移植的一年和五年存活率都提高了20，一年存活率从6070提高至8090，五年存活率从4050提高到70左右，所以说,CSA,是一个划时代的成就，被称为环孢菌素时代(,cyclosporin era)。,4,、他克莫司（,Tacrolimus,FK506),他克莫司（,Tacrolimus,FK506),FK-506,为链霉菌产生的大环内酯类抗生素。,FK-506,是日本藤泽药厂1984年找到的，1989年进入临床。,他克莫司进入细胞后先与受体蛋白,FKBP12,结合为,FK506-FKBP12，,此复合物再与钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，最终抑制,IL-2,的转录，阻断,Ca,2+,依赖性,T,细胞的活化途径，,T,细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。,他克莫司（,Tacrolimus,FK506),FK-506,的体内外免疫抑制作用与,CYA,相似，但比,CYA,强。,FK-506,体外抑制混合淋巴细胞反应和,IL-2,产生的作用较,CYA,强100倍，体内延长移植物存活和治疗自身免疫病的作用也强1020倍，,FK-506,不仅可以预防移植排斥反应的发生，而且可以治疗正在进行的排斥反应，而,CYA,没有这种作用。在实验性器官移植中，,CYA,必须在移植后的48,h,内给药，否则不能延长移植物的存活时间，而,FK-506,在移植后第5天给药，仍可延长移植物的存活时间。,在临床器官移植中，,FK-506,抑制排斥反应的作用也较,CYA,好，移植后的排斥反应的发生率较,CYA,少。在近1000例用,FK-506,治疗的肝、肾、心和胰腺移植的病人中，还没有一例因排斥反应而需要改用其它免疫抑制剂的，而,CYA,治疗的移植病人中，约30的病人由于肾毒性和排斥反应需改用其它免疫抑制剂治疗。,器官移植免疫抑制药的应用现状与展望.,vip,5,、拉帕霉素(,rapamycin),6,、雷帕霉素(,rapamycin),雷帕霉素(,rapamycin),又称西莫罗司（,sirolimus),是,Vezina,等人1975年筛选到的大环内酯类抗真菌抗生素，其结构中含有三烯结构（图7），同时发现它对大鼠的免疫功能有抑制作用，而认为其作为抗真菌抗生素是没有前途的。自,FK-506,问世后，发现它们的结构非常相似，故重新研究其免疫抑制作用。,第三代免疫抑制剂-西罗莫司.,vip,7,、霉酚酸酯,(mycophenolate， mofetil, MMF),霉酚酸酯是由美国,Syntex,公司的,Nelson,合成,的，商品名为晓悉(,Cellcept)。,此药中的活性成分为霉酚酸(,MPA)，,霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。,晓悉在体内快速水解为霉酚酸，高效、选择性、,非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，抑制,T,细胞、,B,细胞中嘌呤的经典合成，还通过直接抑制,B,细胞增殖来抑制抗体形成,。,免疫抑制剂研究新进展.,vip,8,、单克隆抗体,抗,CD,3,单抗,CD,3,是,T,细胞的抗原受体，是各亚类,T,细胞共有的分子，其代表性单抗是美国,ertho,公司生产的,DKT,3,，81,年用于临床移植排斥的冲击治疗，其治疗排斥的逆转率达90。,抗,CD,4,单抗,CD,4,是辅助性,T,细胞特有的分子，其单抗为,OKT,4,。,抗,IL-2,受体单抗,T,细胞活化时表达,IL-2R。,抗,IL-2R,单抗的靶细胞就是这种表达,IL-2R,的活化细胞，它在移植排斥反应时明显增加。所以抗,IL-2R,单抗主要用于抗移植排斥反应和移植物抗宿主反应,。,免疫抑制剂研究新进展.,vip,单克隆抗体,单抗的作用机制可能包括两方面:在补体的作用下，使靶细胞裂解和或被网状内皮系统清除；更重要的机制是使细胞灭活，即单抗封闭某一类细胞的膜抗原及其功能，或发生抗原调变，使靶抗原分子从细胞表面消失，内吞和再分布，而起到,抑制免疫的作用。,9,、基因工程融合蛋白,近年来使用基因工程技术，将编码,IL-2,的,DNA,片段取代白喉毒素或绿脓毒素基因中编码受体结合部位的,DNA,片段，构建成融合基因，并在大肠杆菌中表达，获得了,IL-2,与毒素的融合蛋白(,fusion protein)。,这种,融合蛋白特异地结合到表达,IL-2R,的淋巴细胞上而杀死细胞，抑制了免疫反应。,体外实验证明它具有很强的免疫抑制作用。初步临床试用也能预防器官移植排斥反应，而没有明显毒性。,免疫增强剂,进展,药物,作用机理,进展,(1)多种来源开发研究,IP。,(2),对原有,IP,进行了一系列构效关系及活性分子结构改造的研究，并合成了一类化学结构明确，低分子量的低毒高效的新,IP。,(3),在整体水平、细胞水平及分子水平上，探讨了,IP,免疫调节作用的机制,为新,IP,的开发研究及临床上安全、有效、合理的应用，提供理论依据。,(4)宿主内源性免疫调节剂及诱生剂的研究日益受到重视，由于生物工程理论及技术的发展，使它们的实际应用成为可能。,(5)广泛开展了,IP,药剂学的研究，为提高,IP,靶向性，制备高效长效的,IP,制剂及配方，开辟了新的途径。,药物,1微生物来源的药物 卡介苗(,BCG),和分枝杆菌成分如胞壁酰二肽(,MDP),和海藻糖二分枝酸酯、短棒杆菌、溶血性链球菌制剂(0,K432)、,辅酶,Q10、,羟氨苯丁酰亮氨酸、脂多糖等。,2人或动物免疫系统的产物 胸腺激素类、转移因子、免疫核糖核酸、干扰素、白介素类等。,3化学合成药物 左旋咪唑、异丙肌苷、羟壬喋呤、二乙胺基二硫代甲酸钠（,DTC）、,聚肌尿苷酸(,poly A：U)、,聚肌胞苷酸(,poly I：C)、,泰洛龙(,Tilorone),等。,4真菌多糖类 香菇多糖、云芝多糖,K、,裂褶菌多糖、灵芝多糖、银耳多糖等。,5中药类及其它 人参、黄芪、构杞子、白芍、淫羊藿等中药的有效组分如多糖，植物血凝素(,PHA)、,刀豆素,A(ConA)、,胎盘脂多糖等。,作用机理,IP,作用的靶细胞首先是,M,，,如,MDP,及,TDM,合成类似物，羟氨苯丁酰亮氨酸，香茹多糖等，均能与,M,表面受体结合，成为,M,活化剂。一般认为，,M,活化在免疫调节中起始发作用。,IP,增加了,M,表面抗原,Ia,的表达，经,APC,处理过的抗原与,APC,上,MHC,抗原分子结合，此结合物再与,Th,抗原受体,TCR,的,:,链结合，使,T,细胞活化，诱生淋巴因子及,Tc,细胞毒作用。同时，,IP,活化,M,后，促进了,M,细胞毒作用，增强对靶细胞的杀伤作用，并诱生单核因子,IL-1。IL-1,作用于已活化的，有,IL-1,受体的,Th，,使之产生,IL-2，,又参与了,B,细胞的活化。因此，,IL-2,在免疫调节中起中心作用。,IP,也可直接作用于,T,细胞或,B,细胞，为多克隆,T,细胞或,B,细胞活化剂。,应用,抗肿瘤辅助治疗、疫苗佐剂、抗病毒、抗细菌化疗的辅助治疗、免疫缺陷性疾患、自身免疫性疾患、抗炎药、延缓衰老药、生白细胞剂等。,危险,IP,能使外源性或自身抗原致敏，产生自身免疫病。,外源性,IP，,往往影响机体,ThTs,功能和(或),CMIHIR,功能的平衡，因而破坏了机体内环境的稳定,产生一些严重后果，这也是,IP,临床应用中尚未妥善解决的问题。,具有抗炎免疫作用的植物药,植物药的抗炎免疫药理作用已受到广泛重视，具有抗炎免疫作用的植物药包括多糖类、甙类、生物碱类。多糖类如人参多糖、枸杞多糖、灵芝多糖、银耳多糖、香茹多糖、淫羊霍多糖、猪苓多糖、云芝多糖等。,该类药具有免疫增强作用，与化疗药物合用可增加抗肿瘤效应，且可部分对抗放疗药物抑制淋巴细胞增殖功能的作用。目前主要用于一些免疫功能低下和肿瘤的辅助治疗，或作为延年益寿的保健药品。,具有抗炎免疫作用的植物药,甙类如白芍总甙、人参总甙、三七总甙、绞股蓝总甙、黄甙甲甙、雷公藤多甙等，主要发挥抗炎和免疫调节作用。如白芍总甙不仅可抑制佐剂性关节炎的炎症反应，且对关节炎异常变化的免疫指标有恢复作用。临床试验表明其对类风湿性关节炎有明显治疗效果，该药是一新型抗炎免疫调节药。,具有抗炎免疫作用的植物药,生物碱类如苦豆碱、川乌总碱、槐果碱、雷公藤新碱等，表现为抗炎和免疫抑制作用。目前多数植物药处于临床前药理研究阶段，少数已应用于临床。,三、甾体抗炎免疫药,这是一类包括天然和合成的糖皮质激素类药物，有强大的抗炎作用和一定的免疫抑制作用，几乎无直接解热和镇痛作用。,主要用于自身免疫病、严重毒血症、炎症后遗症、过敏性疾病等治疗。,糖皮质激素能从多个环节影响炎症和免疫过程。,临床常用的糖皮质激素类有氢化可的松、泼尼松(强的松)、泼尼松龙、地塞米松和倍他米松等。,糖皮质激素,生理效应：,糖代谢,能增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖，其机制为促进糖异生、减慢葡萄糖分解和利用。,蛋白质代谢,促进淋巴和皮肤等的蛋白质分解，抑制蛋白质的合成。,脂肪代谢,促进脂肪分解，抑制其合成。,水和电解质代谢,也有较弱的盐皮质激素的作用，能潴钠排钾。,药理效应：,抗炎作用,糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因如物理、化学、生理、免疫等所引起的炎症。,。,免疫抑制作用,抗休克,其他作用,血液与造血系统皮质激素能刺激骨髓造血机能,中枢神经系统能提高中枢神经系统的兴奋性，,消化系统糖皮质激素能使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化，但大剂量应用可诱发或加重溃疡病。,皮质激素作用机制示意图,临床应用,严重感染或炎症,（,1,）严重感染,主要用于中毒性感染或同时伴有休克时，如中毒性菌痢、爆发性流行性,脑膜炎及败血症等。,在应用足量有效抗菌药物的，可用糖皮质激素作辅助治疗。因为其能,提高机,体对细菌内毒素的耐受力，产生良好的退热和缓解毒血症的作用,，可减轻中毒反,应，利于赢得时间，进行抢救。,（,2,）抗炎治疗及防止某些炎症的后遗症,重要脏器如心包炎、脑炎或由于炎症产生粘连和疤痕，将引起脏器功能,障碍。,早期应用糖皮质激素可减少炎性渗出，减轻愈合过程中纤维组织,过度增生及粘连，防止后遗症发生。,对虹膜炎、角膜炎、视网膜炎和视神经炎等非特异性眼炎，应用后也可,迅速消炎止痛、防止角膜混浊和疤痕粘连的发生。有角膜溃疡者禁用。,临床应用,自身免疫性疾病、器官移植排斥反应及过敏性疾病,（,1,）自身免疫性疾病,糖皮质激素对,免疫系统多方面的抑制作用,可缓解自身免疫性疾病症状。,严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮,和自身免疫性贫血等，多发性皮肌炎，糖皮质激素为首选药。,（,2,）器官移植排斥反应,利用糖皮质激素的免疫抑制作用预防器官移植排斥反应。,（,3,）过敏性疾病,如荨麻疹、枯草热、血清热、血管神经性水肿、过敏性鼻炎、支气管,哮喘和过敏性休克等，应先用肾上腺受体激动药和抗组胺药治疗，若病情,严重或无效时，也可辅助应用糖皮质激素，抑制抗原,-,杭体反应所致的组织,损害和炎症过程。,临床应用,抗休克治疗,感染中毒性休克时，在足量、有效的抗菌药物治疗下，可及早、,短时间突击使用大剂量皮质激素，见效后即停药；,对过敏性休克，首选药是肾上腺素，糖皮质激素为次选药；,对心源性休克，应结合病因治疗；,对低血容量性休克，在补液补电解质或输血后效果不佳者，可合,用超大剂量的糖皮质激素。,血液病,糖皮质激素能刺激骨髓的造血功能，使血内淋巴细胞、嗜酸,性粒细胞和单核细胞减少；中性白细胞数增多，但其功能却降低；,红细胞、血红蛋白含量增加；血小板数、纤维蛋白增加，凝血时,间缩短。,可用于急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少,症的治疗。,局部应用,对接触性皮炎、湿疹、牛皮癣等都有疗效。,替代疗法,糖皮质激素,补充机体生理需要的激素浓度,用于急、慢性,肾上腺皮质功能减退症（包括肾上腺危象）、脑垂体前,叶功能减退及肾上腺次全切除术后作替代疗法。,但应注,意同时补充盐皮质激素。,制剂,:,可的松和氢化可的松。,临床应用,不良反应,长期大量应用引起的不良反应,类肾上腺皮质功能亢进综合征,诱发或加重感染,消化系统并发症,心血管系统并发症高血压、动脉粥样硬化。,骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等,精神失常,长期服用糖皮质激素后的不良反应示意图,停药反应,长期应用尤其是连日给药的病人，减量过快或突然停药时，由于皮质激素的反馈性抑制脑垂体前叶对,ACTH,的分泌，可引起,肾上腺皮质萎缩和机能不全,。多数病人可无表现。,反跳现象,因病人对激素产生了依赖性或病情尚未完全控制，突然停药或减量过快而致原病复发或恶化。,禁忌证,曾患或现患严重精神病和癫痫,活动性消化性溃疡病,新近胃肠吻合术，骨折，创伤修复期,角膜溃疡,肾上腺皮质功能亢进症,严重高血压，糖尿病、孕妇,抗菌药不能控制的感染如水痘、霉菌感染等,用法及疗程,大剂量突击疗法,用于严重中毒性感染及各种休克。氢化可的松首次剂量可静脉滴注200300,mg，,一日量可达1,g,以上，疗程不超过3天。对于休克有人主张用超大剂量，每次静脉注射1,g，,一日46次。,一般剂量长期疗法,用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、各种恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病等。一般开始时用泼尼松口服1020,mg,或相应剂量的其他皮质激素制剂，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量至最小维持量，持续数月。,小剂量替代疗法,用于垂体前叶功能减退、阿狄森病及肾上腺皮质次全切除术后。一般维持量，可的松每日12.525,mg，,或氢化可的松每日1020,mg。,隔日疗法,利用皮质激素分泌的昼夜节律性，长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。，隔日服药以用泼尼松、泼尼松龙等中效制剂较好。,四、,影响炎症免疫反应的药物研究新思路,氧自由基,一氧化氮,细胞凋亡,氧自由基,由于氧自由基在炎症免疫性疾病发生、发展过程中的重要作用，因此,抑制氧自由基的过程,产生是影响炎症免疫反应药物的重要发展方向之一。目前一些,抗氧化剂,如维生素,E，,抗氧化酶,类如过氧化物岐化酶治疗炎症免疫性疾病或是作用不强、或是副作用较大，因此开发特效治疗炎症免疫性疾病的抗氧化剂还有待继续努力。,一氧化氮,一氧化氮(,NO),是一种简单而不稳定的自由基，是由,NO,合酶催,L-,精氨酸产生的5个电子的氧化物。,NO,参与许多生理和病理过程，其作用速度快且广泛，不仅参与杀伤肿瘤、胞内菌及寄生虫、而且参与细胞因子的调节。,NO,有抗淋巴细胞增生作用，亦可能是巨噬细胞凋亡的原因。微生物或自身免疫引起的炎症反应可诱导,NO,合成。骨关节炎患者其滑液中的,NO,3,-,浓度升高。深入了解,NO,在炎症免疫反应中的作用，进而掌握,调节,NO,的生成方法，对于制定炎症免疫性疾病的治疗策略是极为重要的。,细胞凋亡,细胞凋亡(,apotosis),是在生理条件下的细胞程序化死亡，是有核细胞在一定条件下通过启动其自身内部机制，主要是通过内源性,DNA,内切酶的激活而发生的细胞自然死亡过程，这是生物体以一种与细胞有丝分裂相反的方式来调剂细胞群体相对衡定的方法。在胚胎发育，组织发生、胸腺细胞的选择、造血细胞增殖与分化等方面起着重要作用。,细胞凋亡参与,免疫系统中免疫细胞的发育,、,炎症的消除,等病理生理过程。通过细胞凋亡机制的胸腺细胞阴性选择，使大量未成熟的细胞得到消除，从而保持正常免疫功能状态。在,CD,4,+,和,CD,8,+,杀伤性,T,细胞介导的细胞毒机制中，包括了诱导靶细胞的凋亡。,细胞凋亡,有报道细胞凋亡与肿瘤、,AIDS,的发生有关，致癌基因,bcl-2,可抵抗细胞凋亡，延长细胞寿命，从而增加了肿瘤发生的机会并促进了肿瘤的发生。在,AIDS,病中由,HIV,直接感染引起,CD,4,+,细胞的死亡仅占少数，,CD,4,+,细胞的大量死亡与其发生凋亡有关。在类风湿性关节炎，滑膜细胞的凋亡减慢与其增生有关。,细胞凋亡,对细胞凋亡的调控为治疗炎症免疫性疾病、开发抗炎免疫药物提供了新的思路。治疗肿瘤、炎症免疫性疾病等的主要环节之一应是诱导细胞凋亡，促进凋亡细胞的被吞噬；而治疗,AIDS,病的主要环节之一则是抑制,CD,4,+,细胞凋亡。近年来，一些传统药物对细胞凋亡的作用已被阐明，如抗肿瘤药物氨甲喋呤、阿糖胞苷等，甾体抗炎免疫药强的松等皆有诱导细胞凋亡的作用。抗氧化剂维素,E,与抗病毒药联用可抑制,CD,4,+,细胞凋亡，为机体消除,HIV,赢得时间。,