药理学14抗中枢退行性疾病药课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗中枢退行性疾病药,中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。,主要包括：,帕金森病Parkinsons disease,PD),阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD),亨廷顿舞蹈病(Huntington disease,HD),肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),第一节 抗帕金森病药,PD又称震颤麻痹，典型病症为静止震颤、肌肉强直、运动缓慢。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性即PD和继发性帕金森综合征两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。,原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起.,假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡,假说2：DA氧化自由基学说,发病年龄：90%是50岁以后。,临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和痴呆等病症。,严重性：如不及时、有效的治疗，病情会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,多巴胺学说得到以下事实支持,1.死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。,2.多巴胺受体冲动剂可显著缓解震颤麻痹病症。,3.破坏黑质纹状体DA能N元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森病综合症。,正常时黑质纹状体有,正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运动机能。,多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用。,胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。,轻症:抗胆碱药和MAO-B抑制药,重症:L-dopa,无效者用DA-R冲动药,多巴胺能神经元,胆碱能神经元,一、,拟多巴胺类药,一多巴胺的前体药,左旋多巴(levodopa)：,是DA递质的前体物质：,酪氨酸L-多巴DA,口服给药,约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶转化成DA，补充纹状体内DA的缺乏，产生治疗PD的作用。,其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反响。,假设同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反响,作用及用途,治疗PD病 对大多数PD患者有显著疗效，起病初期疗效更显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，其治疗特点是：,起效慢,用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。,对轻症和年轻患者疗效较好,对重症和老年患者疗效较差。,对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆病症不容易改善。,治疗PD病临床效果:,如口服4-6g/日，,疗程超过3个月,50%患者可获得较好的疗效。,疗程1年以上,75%患者可获得较好的疗效,服药6年后,只有25%的患者仍获良好效果。,治疗PD病临床评价：,与未服药患者比较，服药者明显延长生命,提高生活质量。,2.,治疗肝昏迷,使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。,不良反响,不良反响较多，由于外周转变为多巴胺所致:,胃肠道反响；DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R有关。D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。,心血管反响；30的人在治疗初期出现直立性低血压：,DA作用于交感神经反响性抑制NA释放，,DA作用于动脉壁DA-R，舒管,DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效。,长期反响：,运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90,可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。,病症波动：服用35年后，4080出现病症波动：“开关反响。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R冲动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量屡次服药等方法防治。,精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗,药物相互作用,维生素,B,6,是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，,增强,左旋多巴的外周,副作用,。,二L-Dopa增效药,AADC抑制药：卡比多巴甲基多巴肼：不能透过血脑屏障，抑外周AADC,心宁美：本品L-Dopa 1:4或10,司来吉米丙炔苯丙氨：MAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。,硝替卡朋：抑制COMT。,溴隐亭药理作用：DA2能受体冲动药 冲动黑质-纹状体通路的DA2-R：冲动结节漏斗部的DA2受体：减少 催乳素和生长激素的释放临床应用：1、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主 运动和过度开关现象2、闭经或乳溢3、垂体瘤,三、胆碱受体阻断药,代表药：苯海索安坦,适应证：,轻症PD患者,不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的,患者,与左旋多巴合用，可使50%患者病症得,到进一步改善,治疗抗精神病药引起的PD综合征,脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹,不良反响：与阿托品相似,第二节 抗老年性痴呆药,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失，可分为阿尔茨海默痴呆AD和血管性痴呆VD。,AD病程320年，确诊后平均存活10年,先有精神死亡，继之肉体死亡,组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积,解剖学根底：海马组织萎缩,功能根底：胆碱能神经兴奋传递障碍,AchR变性，神经元数目减少。,治疗以改善病症为主：,胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药,改善脑微循环药、钙拮抗剂,一、,胆碱酯酶抑制药,他克林Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月注意肝毒性。,多奈派齐Donepezil：可逆性胆碱酯酶抑制药,石杉碱甲Huperzine A：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药,二、脑代谢激活药,吡拉西坦Piracetam脑复康、酰氨吡酮：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。,三、改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱：,R,阻断药，扩管,抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循环和脑供氧。,脑动脉硬化症、脑震荡后遗症、,AD,等,四、钙拮抗剂,尼莫地平Nimodipine)：组Ca2+进入细胞，抑制平滑肌收缩，解除血管痉挛，增加供血供氧，减少缺血性脑损伤。并可降低脑血管周围组织病变。,蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期。,缺血性神经元保护和VD。,