第12章核酸的降解和核苷酸代谢

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第十一章核酸的降解和核苷酸代谢,导 学,掌握核苷酸分解的,特点和,终产物。了解,嘌呤核苷酸,与痛风症的关系及治疗的一般方法。,掌握核苷酸从头合成途径的,嘌呤环、嘧啶环的原子来源、合成特点（嘌呤和嘧啶合成异同点）。,掌握脱氧核苷酸生成的特点,。,掌握嘌呤抗代谢物,和,嘧啶,抗代谢物,的作用机理,，了解,主要类型。,12.1,核酸的酶促降解,12.2,核苷酸的分解代谢,12.3,核苷酸的合成代谢,12.1,核酸的酶促降解,核酸酶,：作用于核酸的磷酸二酯键的酶。,底物的 专一性,切割位点,核糖核酸酶（,RNase,）,脱氧核糖核酸酶（,DNase,）,非特异性核酸酶,核酸内切酶,核酸外切酶,核酸,核酸酶,单核苷酸,细胞外核酸的消化,食物核蛋白,蛋白质,核酸,(RNA,及,DNA),胃酸,核苷酸,胰核酸酶,核苷,磷酸,胰、肠核苷酸酶,碱基,戊糖,核苷酶,尿酸,戊糖代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,碱基,（脱氧）核糖,-,1-磷酸,12.2,核苷酸的分解代谢,尿酸,人类嘌呤碱的,最终,代谢产物,AMP,GMP,I,G,X,（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,（次黄嘌呤）,鸟嘌呤,脱氨,酶,鸟嘌呤,脱氨,酶,12.2.1,嘌呤核苷酸的分解代谢,特点：氧化降解，环不打破；,终产物：尿酸。,嘌呤代谢紊乱：痛风病,血中尿酸超过正常值。,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,痛风症的治疗机制,竞争性抑制。,12.2.2,嘧啶核苷酸的分解代谢,嘧啶核苷酸分解代谢特点,还原降解，环被打破；,终产物：,NH,3,、,CO,2,、,-,丙氨酸、,-,氨基异丁酸,CO,2,+ NH,3,-氨基异丁酸,丙二酸单酰,CoA,乙酰,CoA,TCA,肝,尿素,甲基丙二酸单酰,CoA,琥珀酰,CoA,TCA,糖异生,-丙氨酸,胞嘧啶,胸腺嘧啶,12.3,核苷酸的生物合成,12.3.1,核苷酸生物合成的基本途径,12.3.2,嘌呤核苷酸的合成,12.3.3,嘧啶核苷酸的合成,12.3.4,核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成,12.3.5,脱氧,(,核糖,),核苷酸的合成,12.3.6,核苷酸的抗代谢物,12.3.1,核苷酸生物合成的基本途径,从头合成途径,(de novo synthesis pathway),以核糖磷酸、氨基酸、一碳单位及,CO,2,等简单物质为原料，经一系列酶促反应合成核苷酸的过程；,补救合成途径,(salvage synthesis pathway),利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程合成核苷酸的途径。,12.3.2,嘌呤核苷酸的合成,一、嘌呤核苷酸的从头合成,合成场所,器官：,肝,是体内,从头合成嘌呤,核苷酸的主要器官，其次是,小肠,和,胸腺,，而,脑、骨髓,则无法进行此合成途径；,亚细胞定位：,胞液。,嘌呤环上原子的来源,1,6,2,3,4,5,7,8,9,过程,1. IMP,的合成,2. AMP,和,GMP,的生成,关键酶：,PRPP,合成酶、,PRPP,酰胺转移酶,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,AMP,GMP,5-,磷酸核糖焦磷酸,AMP,ADP,ATP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,GMP,GDP,GTP,ADP,ATP,激酶,ADP,ATP,激酶,从头合成的,特点：,嘌呤核苷酸是在,磷酸核糖,分子上逐步合成的；,先合成,IMP,，再转变成,AMP,或,GMP,；,PRPP,是,5-,磷酸核糖的,活性供体,；,关键酶：,PRPP,合成酶、,PRPP,酰胺转移酶；,IMP,的合成需5个,ATP，6,个高能磷酸键。,AMP,或,GMP,的合成又需1个,ATP。,从头合成的调节：,反馈方式：,反馈调节和交叉调节,调节的意义：,既满足需要，又不致于浪费；维持,ATP,与,GTP,浓度的平衡。,R-5-P,ATP,PRPP,合成酶,PRPP,酰胺转移酶,PRA,IMP,腺苷酸代,琥珀酸,AMP,ADP,ATP,XMP,GMP,GDP,GTP,+,+,_,_,_,_,_,_,_,+,+,二、嘌呤核苷酸的补救合成,HGPRT,：,次黄嘌呤,-,鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（,hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase),APRT,：,腺嘌呤磷酸核糖转移酶（,adenine phosphoribosyl transferase,）,核苷激酶,补救合成过程及调节,腺嘌呤核苷,ATP,ADP,核苷激酶,补救合成的生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。,体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,先天缺乏,HGPRT,自毁容貌症,IMP,AMP,腺苷酸代,琥珀酸,XMP,GMP,NH,3,腺苷酸脱氨酶,鸟苷酸还原酶,NADPH+H,+,NADP,+,NH,3,三、嘌呤核苷酸的相互转变,合成部位：,肝细胞的胞液,12.3.3,嘧啶核苷酸的合成,一、嘧啶核苷酸的从头合成,嘧啶合成的元素来源,氨基甲酰磷酸,过程,尿嘧啶核苷酸的合成,酶,CPS-I,CPS-II,场所,线粒体,胞浆,底物,CO,2,/NH,3,CO,2,/,谷氨酰胺,产物,氨甲磷酸,氨甲磷酸,谷氨酸,激活剂,N-,乙酰谷氨酸,无,功能,尿素合成,嘧啶合成,氨甲磷酸合成酶,I,与,II,的异同点,胞嘧啶核苷酸的合成：,在,三磷酸水平上,进行,动物,细菌,CTP,合成酶,Mg,2+,UTP,+ NH,3,+ ATP,CTP,+ ADP + Pi,dTMP,或,TMP,的生成：在,一磷酸水平,上进行,TMP,合成酶,从头合成的特点,先,合成,嘧啶环,，再与磷酸核糖相连。,先合成,UMP,，再转变成,dTMP,和,CTP,。,从头合成的调节,尿嘧啶核苷,+ ATP,尿苷激酶,UMP +ADP,胸腺嘧啶核苷,+ ATP,胸苷激酶,TMP +ADP,二、嘧啶核苷酸的补救合成,嘧啶,+,PRPP,磷酸嘧啶核苷,+ PPi,嘧啶磷酸核糖转移酶,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1.,合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2.,合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3.,都有,2,种合成途径,(,从头和补救途径,),4.,都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1.,在,5-P -R,基础上合成嘌呤环,2.,最先合成的核苷酸是,IMP,3.,在,IMP,基础上完成,AMP,和,GMP,的合成,1.,先合成嘧啶环再与,5-P-R,结合,2.,先合成,UMP,3.,以,UMP,为基础,完成,CTP, TMP,的合成,12.3.4,核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成,(d)NMP + ATP (d)NDP +ADP,核苷单磷酸激酶,核苷单磷酸激酶对碱基专一，对戊糖无特殊要求,(d)NDP + ATP (d)NTP + ADP,核苷二磷酸激酶,核苷二磷酸激酶对碱基、戊糖均无特殊要求,12.4,脱氧,(,核糖,),核苷酸的合成,特点：,生物体内的脱氧核糖核苷酸由核糖核苷酸,还原,而成；,通常，核糖核苷酸在核苷,二磷酸水平,上被还原生成,脱氧,核糖核苷酸。,O,P-P-CH,2,B,OH,OH,O,P-P-CH,2,B,OH,H,+ H,2,O,过程：,对核糖核苷酸还原酶的调节,12.5,核苷酸的抗代谢物,定义：,嘌呤或,嘧啶,、氨基酸或叶酸等的类似物。,原理：,主要以,竞争性抑制,干扰或阻断核苷酸的,合成,代谢，从而进一步阻止核酸及蛋白质的生物合成。,氨基酸类似物：,氮杂丝氨酸（,AS,）是,Gln,的类似物,碱基类似物：,6-,巯基嘌呤（,6-Mercaptopurine,，,6-MP,),5-,氟尿嘧啶（,5-FU,）,叶酸类似物：,氨基蝶呤,（,AP,）和甲氨基蝶呤（,MTX,）,核苷类似物,阿糖胞苷,胞嘧啶,甲酰甘氨酰,胺核苷酸,（,FGAR,）,PRPP,谷氨酰胺,（,Gln,）,=,PRA,甘氨酰胺,核苷酸,（,GAR,）,=,=,甲酰甘氨,脒核苷酸,（,FGAM,）,5-,氨基异咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,AICAR,）,=,5-,甲酰胺基咪唑,-,4-,甲酰胺核苷酸,（,FAICAR,）,IMP,次黄嘌呤,（,H,）,PRPP,PPi,=,AMP,=,PRPP,PPi,=,腺嘌呤（,A,）,GMP,=,=,PRPP,PPi,鸟嘌呤,(G),6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,6-MP,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,氮杂丝氨酸,MTX,MTX,UMP,UTP,CTP,CDP,dCDP,UDP,dUDP,dUMP,dTMP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,5-FU,5-FdUMP,5-FUTP,dUMP,dTMP,合成,RNA,破坏,RNA,的结构,核苷酸的合成及相互关系,核酸的酶促降解：,细胞外的消化；,核苷酸的分解：,特点和终产物；,核苷酸的合成：,核苷酸的从头合成：,原子的来源、,特点、,IMP,的合成（前两步反应及关键酶）、,AMP,和,GMP,的生成、,UMP,的生成；,核苷酸的补救合成；,脱氧核苷酸的合成、核苷二磷酸和核苷三磷酸的合成,。,