离子通道概论及钙通道阻滞药课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第21章 离子通道概论及,钙通道阻滞药,第21章 离子通道概论及,1,离子通道药理学,Patch-clamp技术,新药开发,Na,+,Ca,2+,K,+,Cl,-,等电流,分子生物学技术,离子通道,离子通道的结构与功能,药物作用机制,基因克隆及蛋白表达,通道蛋白功能测定,离子通道药理学Patch-clamp技术新药开发Na+,Ca,2,Patch-clamp,(膜片钳),技术,探头,计算机,模数转换,膜片钳放大器,单细胞,Patch-clamp(膜片钳)技术探头计算机模数转换膜片钳,3,离子通道的特性,选择性：大小,电荷,2.门控性:电压,配体,离子通道的特性选择性：大小,4,静息态,激活态,失活态,离子通道的三种状态,静息态离子通道的三种状态,5,三、离子通道的分类,钠通道,钙通道,钾通道,氯通道,电压门控通道,配体门控通道,ACh,GABA,三、离子通道的分类钠通道电压门控通道ACh,6,（一）钠通道,电压门控离子通道,神经钠通道,骨骼肌钠通道,心肌钠通道,（一）钠通道电压门控离子通道神经钠通道,7,（二）钙通道,电压门控钙通道：,L、T、N、P、Q、R,2.受体调控性钙通道：,配体-,IP,3,、Ca,2+,咖啡因等,（二）钙通道 电压门控钙通道：,8,（三）钾通道,电压依赖性钾通道,2.钙依赖性钾通道,3.内向整流钾通道,（三）钾通道 电压依赖性钾通道,9,（四）氯离子通道,电压敏感性氯通道,囊性纤维跨膜电导调节体,GABA受体氯通道,（四）氯离子通道电压敏感性氯通道,10,四、离子通道的生理功能,兴奋性、不应性和传导性,肌肉的收缩与舒张,腺体分泌,信号传导,维持细胞形态和功能完整性,四、离子通道的生理功能兴奋性、不应性和传导性,11,第二节 作用于离子通道的药物,一、作用于钠通道的药物,神经细胞（,局部麻醉药和抗癫痫药,）,心肌细胞（,抗心律失常药,）,第二节 作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物神经细胞（,12,二、作用于钾通道的药物,1.钾通道阻滞药,（1）抗心律失常药：,延长心肌细胞动作电位时程，延长有效不应期,。,二、作用于钾通道的药物1.钾通道阻滞药（1）抗心律失常药：,13,（2）降糖药-磺酰脲类,Glucose,Glucose,G-6-P,Metabolism,Signals,ATP/ADP,K,ATP,Channel,K,+,+,+,Ca,2+,Ca,2+,Secretory granules,-,抑制ATP敏感钾通道，促进胰岛素分泌。,GLUT-2,（2）降糖药-磺酰脲类GlucoseGlucoseG,14,2.钾通道开放剂,（1）ATP敏感钾通道开放剂,-促进K+外流，细胞膜超极化，细胞内Ca,2+,-平滑肌舒张，降压，保护心肌,-用于高血压、心绞痛和心肌梗死、心衰等治疗（米诺地尔、尼可地尔、二氮嗪等）,2.钾通道开放剂（1）ATP敏感钾通道开放剂-平滑肌舒张，降,15,M-R,Ach,K,+,-,-,-,+,+,+,Ach敏感钾通道,Ach与M受体结合,-,激活Ach敏感钾通道,-,K,+,外流,-,动作电位复极加快、细胞膜超极化,-,自律性下降。,腺苷：,作用于腺苷受体，激活Ach敏感钾通道。,（2）Ach敏感钾通道开放剂,M-RAchK+-+Ach敏感钾通道Ach与M受体,16,第三节 钙通道阻滞药（calcium channel blockers）,钙拮抗药（calcium antagonists）,是一类,选择性阻滞钙通道，,抑制细胞外Ca,2+,内流，,降低,细胞内Ca,2+,浓度的药物。,第三节 钙通道阻滞药（calcium channel b,17,细胞内ca,2+,:100 nM,细胞外 ca,2+,:1 mM,细胞内 Ca,2+,浓度 的调节,细胞内ca2+:100 nM细胞内 Ca2+浓度 的,18,钙离子的生理意义,1.,神经细胞,的兴奋性，使递质释放增多。,2.,血管平滑肌,收缩。,3.,支气管,，胃肠道及泌尿道，子宫平滑肌收缩。,钙离子的生理意义1.神经细胞的兴奋性，使递质释放增多。,19,4.,腺体,分泌增加。,5.,心肌,慢反应细胞自律性增高，,心肌细胞,收缩性增加,。,6.与,细胞运动,有关。多形核白,细胞运动，释放溶酶体酶。,7.使血小板凝集，血液凝固,。,4.腺体分泌增加。,20,1、受体调控性钙通道,（Receptor operated calcium channel，ROC）,2、电压依赖性钙通道,（Voltage dependent calcium channel，VDC）,根据,电导值,及,动力学特性,的不同又分为：,L-、T-、N-、P-、Q-、R-等,心脏主要为,L-,型,钙通道的分类,1、受体调控性钙通道 钙通道的分类,21,钙通道阻滞药分类,（1）选择性钙通道阻滞药：,类 维拉帕米，,类 硝苯地平，,类 地尔硫卓。,（2）,非选择性钙通道阻滞药：,类 氟桂利嗪类,类 普尼拉明类，,类 其他。,钙通道阻滞药分类,22,二、钙通道阻滞药的作用方式,维拉帕米：在细胞膜内侧与开放状态L-型钙通道结合而阻滞钙通道。通道开放的次数越多，阻滞作用越强。,具有频率依赖性或使用依赖性,。,硝苯地平：在细胞膜外侧阻滞L-型钙通道。,抑制失活状态的通道,，,使用依赖性较弱,。,二、钙通道阻滞药的作用方式,23,钙通道阻滞剂结合部位,钙通道阻滞剂结合部位,24,Nif,失活态（关）,去极化,(复活),(失活）,Ca,2+,激活态（开）,Ver,静息态（关）,Nif失活态（关）去极化(复活),25,维拉帕米主要作用于心肌钙通道,硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道,维拉帕米主要作用于心肌钙通道,26,Myofibril,Plasma,membrane,Transverse,tubule,Terminal,cisterna of,SR,Tubules of,SR,Triad,T,SR,钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩,原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放,MyofibrilPlasma Transverse Ter,27,【,药理作用与机制,】,(一)对心脏的作用,1.负性肌力作用：,Ca,2+,内流,“兴奋-收缩脱耦联”,心肌收缩力,血管扩张,耗氧量。,扩血管交感收缩力抵消（,硝苯地平）,维拉帕米 地尔硫卓硝苯地平,2.负性频率和负性传导作用：,Ca,2+,内流,4相自发除极速率,窦房结,自律,0相除极,房室结,传导速度,维拉帕米，地尔硫卓,硝苯地平,【药理作用与机制】,28,3.,对缺血心肌的保护作用：,阻止Ca,2+,内流，防止钙超载，保护线粒体功能，减少ATP消耗，抑制自由基产生和脂质过氧化，保护细胞膜。,4.逆转心室重构,抑制促生长作用，防止或逆转左心室肥厚,3.对缺血心肌的保护作用：,29,（二）对平滑肌的作用：,1.松弛,血管,平滑肌：,特点：扩小外周阻力后负荷;,对痉挛性收缩血管作用更强；,对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；,硝苯地平,维拉帕米,地尔硫卓,2.松弛,其他,平滑肌:,支气管、胃肠道、输尿管、子宫平滑肌,。,（二）对平滑肌的作用：,30,舒张血管平滑肌,(1),扩张外周动脉：,BP,，,硝苯地平,(2),扩张冠脉：冠脉流量和侧支循环，,硝苯地平,(3),扩张脑血管：尼莫地平（,Nimodipine）,、氟桂利嗪,(4),扩张外周血管：治疗雷诺病等。,(5)扩张肾小动脉：增加肾血流量，抑制肾小管对,Na,的再吸收,利尿，肾脏保护,舒张血管平滑肌(1)扩张外周动脉：BP，硝苯地平,31,三种钙通道阻滞药心血管效应比较表,效 应 硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓,负性肌力作用 1 4 2,负性频率作用 1 5 5,负性传导作用 0 5 4,舒张血管作用 5 4 3,0-5 指作用强度由弱到强的程度,三种钙通道阻滞药心血管效应比较表 效 应,32,(三)抗动脉粥样硬化作用,钙超载所致动脉壁损伤；脂质过氧化，保护内皮细胞；,平滑肌增殖和基质蛋白合成，血管壁顺应性,硝苯地平,使胞内cAMP溶酶体酶和胆固醇水解活性脂蛋白代谢细胞内胆固醇,(三)抗动脉粥样硬化作用,33,(四)改善组织血流的作用,1.红细胞的变形能力，血液粘滞度,2.抑制血小板聚集,抑制血小板激活过程,血小板,Ca,2+,内流,血小板聚集与活性产物合成释放；促进膜磷脂合成，稳定血小板膜,(四)改善组织血流的作用,34,（五）对肾功能的影响,二氢吡啶类药物，在降低血压的同时，能明显增加高血压病人肾血流，,对肾小球滤过率影响小。,有排钠利尿作用。,（五）对肾功能的影响,35,三、临床应用,1.,心绞痛,对各型均有不同程度疗效。,变异型:休息时发作,冠脉痉挛,硝苯地平,最佳,稳定型:劳累时发作，血液供不应求。,维拉帕米、地尔硫卓,频率、肌力心率、收缩力耗氧量,舒张血管冠脉流量,不稳定型:较严重，昼夜发作，,维拉帕米、地尔硫卓,较好，,硝苯地平,（单用使心肌缺血）宜与受体阻断剂合用,三、临床应用1.心绞痛 对各型均有不同程度疗效。,36,2.,高血压,二氢吡啶类如硝苯地平扩张外周血管作用较强，控制严重高血压，肺循环阻力也下降。特别适合于并发心性哮喘的高血压危象患者。,维拉帕米和地尔硫卓可用于轻度及中度高血压。,2.高血压,37,高血压兼有冠心病的患者，硝苯地平为宜；,伴有脑血管病的用尼莫地平；,伴有快速型心律失常者选用维拉帕米最好。,高血压兼有冠心病的患者，硝苯地平为宜；,38,.心律失常,维拉帕米,、地尔硫卓对,阵发性室上性心动过速,及后除极、触发活动所致心律失常有良好作用。,硝苯地平,可致反射性心率,，,故不用。,.脑血管疾病,尼莫地平、氟桂嗪,等显著舒张脑血管，,脑血流量。可治疗短暂性脑缺血、脑栓塞及脑血管痉挛。,.其它,外周血管痉挛性疾病、动脉粥样硬化、支气管哮喘、偏头痛等。,.心律失常 维拉帕米、地尔硫卓对阵发性室上性心动过速及,39,【不良反应】,1.,过度扩张血管：,颜面潮红，头痛，恶心，眩晕等;,体位性低血压；,硝苯地平：扩血管反射性心率诱发心绞痛,2.,心脏抑制：,维拉帕米:房室传导阻滞,心动过缓,负性肌力,加重心衰,【禁忌证】,维拉帕米、地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合征、度房室传导阻滞、窦性心动过缓。低血压者忌用硝苯地平。,【不良反应】,40,思考题？,1.简述钙通道阻滞药的药理作用和临床应用,2.维拉帕米和 硝苯地平在钙通道组织作用上各有什么特点，这对其应用有何影响？,思考题？,41,