19章-钙通道阻滞药

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第十九章,钙通道阻滞药,1,目的要求：,掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻滞药的特点及代表药。,熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。,2,概述：,钙通道阻滞药,(calcium channel blockers,CCB),又称,钙拮抗药,（calcium antagonists）,3,概述：,1967年德国,A.Fleckenstein,等,首次提出,钙拮抗药的概念，,认为其机制是阻滞或减少Ca,2+,内流。,实验发现,verapamil等,在降低心缩力时并不影响膜电位（AP）的变化和振幅，,其作用与溶液中,去掉Ca,2+,后作用相似，类似心肌细胞脱钙现象，,即,兴奋-收缩脱偶联（只产生电活动，不能产生机械活动）,4,心脏工作肌收缩,窦房结、房室结,（起搏、传导）,动静脉（冠状、肺、外周）收缩,平滑肌收缩,肥大细胞组胺释放,腺体分泌,释溶酶体酶,血小板聚集、收缩、胞排,神经细胞递质释放,Ca,2+,5,钙离子的生理意义,6,钙通道分类,根据激活方式的不同，主要分两类：,电压门控性（依赖性）钙通道,（,voltage dependent Ca,2+,channels, VDCs）,受体门控性钙通道,（receptor-operated Ca,2,+,channels，ROCs）,钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显,单个钙通道通过的Ca,2+,：310,6,/s,7,电压依赖性钙通道（VDCs）分型,按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、T、N、P、Q、R,心血管系统以,L型,、T型为主,临床常用的,钙拮抗药主要作用于L型,8,表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性,亚型,存在部位,钙电流特性,阻滞剂,L,肌肉，神经,作用持续时间长，激活电压高、电导较大,维拉帕米，DHPs，Cd,2+,T,心脏，神经,作用持续时间短，电导小，激活电压低，且迅速失活,氟桂嗪，sFTX，Ni,2+,N,神经,作用持续时间短，激活电压高,-CTX-GVIA，Cd,2+,P,小脑浦氏细胞,作用持续时间长，激活电压高,-CTX-MVIIC，,-Aga-IVA,Q,小脑颗粒细胞,R,神经,注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；-CTX：-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素,9,钙通道的分子结构,以,L型钙通道,为例：,由5个亚单位组成：,1,、 ,2,、,1,为功能亚单位，是药物作用的靶单位，,有4个重复的结构域(donains):-,每域有6个跨膜-螺旋片段：,S,1,S,6，,都是疏水性的（ S,4,为亲水性的）,10,11,图,21-2,钙通道,亚单位的分子结构与二类受体的结合位点,12,细胞膜钙通道模式图,通道内激活门A、失活门I及药物结合部位,13,钙通道的三种功能状态,14,钙通道阻滞药分类,1)选择性钙通道阻滞药,二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平等,苯并噻氮卓类（BTZs，,硫氮卓类、,地尔硫卓类,）：地尔硫卓(,硫氮卓酮),等,苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等,2)非选择性钙通道阻滞药,普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、氟桂利嗪等,15,国际药理学会联合会,(IUPHAR),按钙通道的亚型分为三类：,其中第一类为选择性作用于,L,型钙通道的药物又分为,4,亚类,按应用的时间先后分类，分为三代：,1),第一代,:,维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓,特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛,2),第二代,:,非洛地平 尼莫地平 尼群地平等,特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切,3),第三代,:,普尼地平 氨氯地平 苄普地平等,特点：具有高度的血管选择性、兼具,t,1/2,长、作用持久,其 他 分 类,（自学了解）,16,钙通道阻滞药的特点,1.频率依赖性：,Ca,2+,通道单位时间内,开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强,2.电压依赖性：,对Ca,2+,通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为,膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强,17,钙通道阻滞药的作用机制,钙通道阻滞药的受点（受体）：(,1,亚单位),DHPs（二氢吡啶类）：,-肽链片段的,细胞膜外侧；,主要与,失活态Ca,2+,通道,结合，无频率依赖性，但有电压依赖性,PAAs（苯烷胺类）：, S,6,肽链片段的,细胞膜内侧；,主要与,激活态Ca,2+,通道,结合，有频率依赖性,BTZs（,苯并噻氮卓类,）：,区S,5,S,6,连接环细胞膜,中近外侧；,与,激活态或失活态Ca,2+,通道,结合，有频率依赖性,18,钙通道阻滞药的作用方式,Verapamil,diltiazem,nifedipine,作用方式,激活态,激活态或失活态,失活态,（静息态）,频率依赖性,有,有,无,19,(一)对心肌的作用,1.负性肌力作用：,兴奋收缩脱偶联,维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱 此外,扩张周围血管血压反射性兴奋交感神经心缩力,硝苯地平此种作用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用,药理作用,20,2.负性频率和负性传导作用：,（,慢反应细胞的0相和4相是由Ca,2+,内流所致）,本类药阻Ca,2+,内流传导、自律性、心率,nifedipine,此作用弱，在整体情况下,可因其扩血管作用而,反射性心率,Verapamil,负性,作用最强，用于治疗阵发性室上性心动过速,21,（二）对平滑肌的作用,1.对血管的作用, 钙拮抗药：,阻止Ca,2+,内流血管平滑肌松弛血管舒张BP,22,扩血管特点：,扩小,A,、冠状,A,、脑血管作用较强,扩痉挛冠状,A.,冠状血管,A.V.,冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血管冠脉流量及侧枝循环量,脑血管,：,尼莫地平、氟桂嗪,扩张外周血管，解其痉挛,23,表 五种钙拮抗药对心血管作用的比较,维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平,负性肌力 4 1 * 2 0 1,负性频率 5 1 5 1 1,负性传导 5 0 4 0 0,舒张血管 4 5 3 5 5,0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力,24,2.其他平滑肌的作用,松弛支气管平滑肌：作用较明显,减少组胺释放和,LTD,4,合成,减少支气管粘液分泌,松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：,较大剂量,25,（三）对缺血心肌的保护作用,心肌缺血心细胞能量代谢障碍，渐趋耗竭心细胞功能衰退钠泵、钙泵抑制及钙的被动转运细胞内钙积储“钙超负荷 细胞坏死,26,主要,作用机制：,阻抑Ca2+内流,打断缺血心肌细胞内Ca2+超负荷的恶性循环防止细胞坏死心肌保护作用,心肌耗氧量：心缩力、心率；扩张阻力血管心脏后负荷,扩张冠状动脉,改善缺血心肌供血供氧,27,（四）抗动脉粥样硬化作用,机制：,1.减少Ca,2+,内流Ca,2+,超载造成的动脉壁损害,2.抑制平滑肌增殖及基质蛋白合成动脉壁顺应性,3.抑制脂质过氧化，保护内皮细胞,28,4.使细胞内cAMP含量溶酶体酶及胆固醇的水解动脉壁脂质代谢细胞内胆固醇,5.抑制BPC聚集,6.减少血管痉挛收缩或舒张血管,29,（五）其他作用,1.抑制BPC聚集；,RBC的变形能力, 脆性，血粘度,2.对肾脏功能的影响：,扩入球及出球小A.,，在降血压的同时，增加肾血流量；有效降低肾血管阻力，对滤过影响较小，不引起水钠潴留；有排钠利尿作用,30,3.抑制内分泌腺的作用：,较大剂量能抑制多种内分泌激素的分泌：,如催产素、加压素、ACTH、促性腺激素、 TSH 、胰岛素及醛固酮的分泌,抑制交感神经未梢对NA的释放：,有微弱的非特异性抗交感作用,31,药物体内过程,化构各异，其体内过程既有差异有共性,口服吸收较完全，蛋白结合率高，代谢较多,F,：,硝苯地平高，氨氯地平最高,，维拉帕米、地尔硫卓低，因其首关消除较强,t,1/2,：,较短（,4h,）,氨氯地平较长（,35-50h,）,钙拮抗药的药代动力学参数：,(,表,p204),32,33,用途,(一)高血压：,常用 可治疗轻、中、重度高血压,(二)心绞痛：,对,以冠脉痉挛为主的变异 型心绞痛效果好.常用硝苯地平,维拉帕米、地尔硫卓,(三)心律失常：,用于快速型心律失常,维拉帕米是治疗室上性心动过速 的首选药,也可用于房扑、房颤,34,(四）脑血管疾病：氟桂利嗪、尼莫地平 可用于缺血性脑血管疾病,如脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑血栓形成、脑栓塞 也可用于脑外伤后遗症、眩晕症及偏头痛(五)难治性心衰： 用于其它药物无效的难治性心衰,主要选用氨氯地平(六)其它：雷诺病、肺动脉高压及“支喘等,35,36,不良反应,其不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张、心肌抑制等作用有关,一般不良反应：,颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘、,踝部水肿,严重不良反应：,低血压、心动过缓、房室传导阻滞、心功能抑制,37,1.解除冠脉痉挛和降低血压效良好 无抗心律失常作用 2.主要用于高血压和心绞痛 3.与其它抗高血压药、抗心绞痛药合用,可增效,常用药的特点,硝苯地平(Nifedipine，心痛定),38,拜新同,（德国拜耳公司）,伲福达,（青岛黄海制药有限责任公司 ）,得高宁,（德州德药制药有限公司、山东省德州制药厂）,欣然,（上海现代制药股份有限公司,）,利焕,（南京白敬宇制药厂 ）,别名,39,硝苯地平别名,通用名称：,硝苯地平,常用名称：,纳菲地苹 30、尼非地平 、硝本地平 、硝苯吡啶,硝苯地平(上海爱的发) 、硝苯啶 、硝基啶 、缓释硝苯啶,英语名称：,非地平,Ecodipin,Ecodipine,Jupocardia,N-GITS,Nifedin,Nifedipin,Nifedipin ACIS,Nifedipin SL,Nifedipina,Nifedipine SR,Nifedipine-Shanghai Ethypharm,Nifediping,Nifedipin-ratiopharm SL,Nifedipinum,Nifelat,Nificard,nifud,Nifuda,Nipponorganon,Procardia OROS,Procardia XL,Procardia-GITS,Procardix,S.R.Nifedipin,Sepamit-R,Slofedipine XL,Triglas,Unidipine,Unipene,Unipene XL,Adalate,Adalat,Adalat CR,Adalat Gits,Adalat GTTS,Adalat LA,Adalat OROS,Adalat XL,Adalat XL20,Adalat-CC,Adapress,Addat-CC,Adipine,Aldipin,Calclgard Retard,ChronAdalate LP,Coracten,Cordipin,Corinfar,Bay a 1040,Darbelan 10,Fenaman,Fengidin,Fenigidin,40,商品名称：,钠欣同,天海力,心痛定,欣乐平,易心通,易心痛,益心平,源孚,源浮,瑞弥平,圣通平,利焕,利心平,弥心平,弥新平,艾克迪平,艾克平,爱地平,拜心通,拜心通GITS,拜心同,拜心痛,拜新通,拜新同,拜新同GTTS,得高宁,Procardia,久保卡迪,乐欣平,立克宁,海得,41,氨氯地平(amlodipine),（ 阿洛地平，络活喜 ,氨氯地平,彼洛平，,彼迪,）,1.舒张冠脉及外周血管，用于轻、中度高血压,2.作用缓慢持久，降低血压10%18%，无反射性心动过速；治疗稳定型心绞痛效果明显,3.F. 较高（60%65%），消除t,1/2,较长，达3550h，q.d,42,压氏达（苯磺酸氨氯地平片）,麦利平（马来酸氨氯地平片）,络活喜（苯磺酸氨氯地平片）,施慧达（苯磺酸左旋氨氯地平片）,彼迪,43,尼卡地平（nicardipine）：较硝苯地平强,尼索地平（nisoldipine）：扩管作用更强,尼莫地平（nimodipine）：选择性扩脑血管，治疗脑血管痉挛收缩及脑供血缺乏,尼群地平（nitrendipine）：扩管作用强,非洛地平（felodipine）：对冠状血管及外周血管作用明显，持效久，用于心绞痛及高血压,44,1.首关消除高,F.1030，p.o比i.v量大10倍才能到达相似的血药浓度 2.抑制心脏作用较强,扩冠脉较明显3.用于快速型心律失常，治疗室上性心动过速为首选药 、心绞痛4.禁忌症： 严重心衰、心源性休克、房室传导阻滞、孕妇.禁与普萘洛尔合用,维拉帕米(Verapamil),45,1.减慢心室率,但抑制心缩力不明显,用于快速型心律失常有一定的优越性2.扩张冠脉血管,改善心肌血供;减慢心率,减轻心脏负荷可使心肌耗氧量降低.用于各型心绞痛3.可用于轻、中度高血压 4.禁忌症：重度房室传导阻滞.低血压、孕妇禁用.禁与普萘洛尔合用,地尔硫卓（diltiazem),46,氟桂利嗪(flunarizine ）,(氟桂嗪、,西比灵、氟脑嗪、脑灵）,为哌嗪类,对脑血管有相对选择性扩张作用,主要用于防治脑血管疾病,也可用于内耳眩晕症,桂利嗪（Cinnarizine）,（肉桂本哌嗪、脑益嗪）,47,思考题：,1.简述钙拮抗药的主要药理作用。2.简述钙拮抗药的主要临床应用。,48,