降低胆固醇防治冠心病的现代观点

单击以编辑母版标题样式,单击以编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,降胆固醇防治冠心病现代观点,年代起开展了许多临床试验，旨在通过降胆固醇防治冠心病,方法：单独饮食控制、药物治疗或其他,亦可联合应用。,方式：单一危险因素（如降,TC,）或多危,险因素干预（如同时降压、戒,烟与降,TC,等）。,目的：冠心病一级预防；,冠心病二级预防,。,年以前发表的临床,试验结果：,降低血浆胆固醇浓度可降低冠心病的死亡率；,但增加了非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率,。,该分析基于他汀类药物临床试验结果发表之前的资料；,部分结论不正确，并被新的大规模临床试验所否定,。,1994,年以来，相继有,5,个很有影响的大规模临床试验结果公开发表。,证明降低胆固醇对,4,类人群都能产生明显的临床益处。,无冠心病但有高胆固醇血症者,WOSCOPS,：西苏格兰冠心病预防,研究,对象：无心肌梗塞史的,6595,名,男性高胆固醇血症患者,治疗：普伐他汀,40mg,天,随访：,.9,年,WOSCOPS,结果：,治疗组,TC 20%,LD,-C 26%,TG 12%,HD,-C 5%,；,对照组,TC,及,LDL-C,无明显改变。,WOSCOPS,终点结果：,冠心病事件发生率,减少,31,冠心病总死亡率,降低,32,各种原因的总死亡率,降低,22,结论：,在中度高胆固醇血症而无心肌梗塞病史的男性人群中，降脂治疗能显著降低心肌梗塞和冠心病死亡危险性。,无冠心病而正常或轻度升高者,空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究,AFCAPS/TexCAPS),.,JAMA,1998;279:1615.,对象：,6605,名平均,TC5.8mmol/L,，,LDL-,C3.9mmol/L,HDL-C0.9mmol/L,者,治疗：洛伐他汀,20mg/d,或,40mg/d,使,LDL-C,2.8mmol/L,，,随访：,5.2,年。,AFCAPS,TexCAPS,血脂,改变结果：,治疗组,LDL-C 25%,HDL-C 6%,TG 15%,对照组 血脂水平无明显,变化。,AFCAPS,TexCAPS,观察终点结果：,首次冠脉事件发生率,37%,致死性或非致死性心肌梗塞发生率,40%,不稳定型心绞痛发生率,32%,心血管死亡率,25%,。,AFCAPS,TexCAPS,结论,在低冠心病危险因素的人群中，降胆固醇治疗可显著降低首次冠脉事件的发生率,。,冠心病合并高胆固醇血症者,北欧辛伐他汀生存研究,（）,Lancet,1994;344:1383.,对象：,4444,例,35-70,岁心绞痛与,心肌梗塞者，,TC5.5-8.0mmol/,治疗：辛伐他汀,20mg/d,（,63%,）,或,40mg/d(37%),要求使降,至,5.2-3.0mmol/L,随访,:5.4,年。,血脂变化结果：,治疗组,TC 25%,LDL-C 35%,TG 10%,HDL-C 18%,终点结果：,死亡原因及例数总结,对照组 辛伐他汀组 危险性,死亡原因,(n=2223)(n=2221),减低,所有,CHD,死亡,189,111,42%*,所有心血管病死亡,207 136 35%*,癌症,35 33,自杀,4 5,创伤,3 1,其他,7 7,所有非心血管病死亡,49 46,所有死亡,256 182 30%*,*p0.00001,结论：,长期降低血胆固醇可明显减少冠心病患者的总死亡率及,CHD,的死亡率。,有冠心病但血脂正常者,有两个重要的研究：,胆固醇和冠心病复发事件试验,（,),Engl J Med,1996;335:1001.,普伐他汀长期干预冠心病,（）,N Engl J Med 1998;339:1349-1357.,（）,对象：,4159,例,6.2mmol/l,有心肌梗塞史者,（男,3583,，女,576,，平,均年龄,59,9,岁）。,治疗：普伐他汀,40mg/,天,随访：年,CARE,血脂变化结果：,治疗组,LDL-C 28%,TC 20%,HDL-C 5%,TG 14%,终点结果：,致死性,CHD,事件与再发心肌,梗塞减少,24%,脑血管意外事件减少,31%,非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异,结论：,对,TC6.2mmol/,的心肌梗塞病人进行降,胆固醇治疗可显著减少,CHD,事件发生率和死亡率,（）,普伐他汀对冠心病的长期干预,(LIPID),对象：,9014,名有心肌梗塞（,64%,）,或不稳定心绞痛史（,36%,）者，,31-75,岁，平均,TC 5.8mmol/L,，,LDL-C 3.9mmol/L,，,HDL-C 0.9mmol/L,。,治疗：,普伐他汀,40mg/d,随访：,6.1,年,LIPID,血脂变化结果：,治疗组,18%,LDL-C 25%,HDL-C 6%,TG 12%,，,LIPID,终点结果：,治疗组冠心病死亡相对危险下降,24%,，总死亡率的相对危险下降,23%,，并可显著降低脑卒中的发生率。,LIPID,结论：,对于有冠心病或心肌梗塞史且血脂水平相对较正常的患者，降低胆固醇可显著降低冠心病死亡率和总死亡率,在冠心病防治史上具有里程碑意义,的项大规模临床试验,(4S,、,WOSCOPS,、,CARE,、,LIPID,、,AFCAPS/TexCAPS),均有下列突出的特征,：,应用他汀类降脂药物,追踪观察时间长,治疗后血浆,TC,和,LDL-C,降低明显,冠心病死亡率和致残率显著下降未见自杀、暴力、恶性肿瘤等,非冠心病死亡率上升,有人系统分析了,1966,年至,1996,年,8,月间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果，共计,6,个临床试验，涉及万余名受试者。,（,Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999,；,19,：,187,）,依降脂治疗方法分,7,大类干预组：,1.,他汀类药物组（,13,个试验）,2.,烟酸类药物组（,2,个试验）,3.,贝特类药物组（,12,个试验）,4.,胆酸鳌合剂类药物组（,8,个试验）,5.n-3,脂肪酸类药物组（,3,个试验）,6.,激素类药物组（,8,个试验）,7.,饮食控制治疗组（,16,个试验）,荟萃分析的结果：,（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均,22.9%,范围,12.8%-32.0%,）,（）,只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低，且具有统计学意义。,他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为,0.69,（,95%,0.59-0.80,）,与其他试验组相比较具有显著性差异（非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为,1.03,，,95%CI0.86-1.24,，,P,0.02,）。,（）只有他汀类组能显著降低冠心病患者的总死亡率。,他汀类药物组各种死亡原因危险比为,0.79(95%CI0.71-0.89),。非他汀类组总死亡率的危险比为,1.03,（,95%CI,值,0.86-1.25,），二者相比较具有显著性差异（,P=0.02,）。,（）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加,他汀类组非冠心病死亡的危险比率,0.97,（,95%CI0.81-1.16,）与非他汀类组（危险比率,1.51,，,95%CI1.07-2.13,）相比有显著性差异。此外，激素治疗组是有害的，其非冠心病死亡率的危险比率为,1.29(95%CI1.06-1.57),。,各干预措施的结果（一）,措施 死亡率（）,(%)总体 非心血管,他汀 22.9 0.69*0.79 0.97,鱼油 3.1 0.44 0.68 1.15,贝特 9.1 0.98 1.06 1.16,树脂 15.8 0.71 0.85 1.07,激素 8.2 1.04 1.09,1.29*,*p0.05,各干预措施的结果（二）,措施 死亡率（RR）,(%)CHD 总体 非心血管,烟酸 10.7 0.95 0.96 0.99,丙丁酚 8.0 0.34 0.24 0.12,外科 22.5 0.72 0.78 0.93,饮食 4.5 0.91 0.97 1.00,单因素分析结果：,降胆固醇治疗措施（他汀类与其他干预比较）与冠心病的死亡率及总死亡率明显相关（,p,0.006,）,一级预防总死亡率降低程度低于二级预防（,p,0.0001,）,冠心病的危险因素越多，其死亡率降低程度愈显著（,p,0.0006,）,胆固醇降低程度愈显著，总死亡率降低程度也愈显著,p=0.0001,）,多因素分析结果：,与冠心病死亡率和总死亡率显著性相关的因素有试验目的（一级及二级预防）、试验设计（单因素及多因素治疗）、冠心病的基础危险因素、降胆固醇治疗方案。,但将胆固醇降低程度加入多因素分析中，,则只有胆固醇降低程度与冠心病及总死亡率呈显著性相关。,降胆固醇治疗的系统评价结论,:,目前只有证据表明他汀类药物能降低冠心病和总体死亡的危险性；这种疗效是与其能显著降低血浆胆固醇浓度密切相关。,降胆固醇治疗实践和理论的现存争议：,争议一,、胆固醇降低与冠心病危险减少的模式,曲线模式 中,LDL-C,降,1%,冠脉事件降,1.7%,，但呈曲线关系,:,较大程度的,LDL-C,下降虽伴冠脉事件危险减少,但幅度明显变小。即呈曲线关系，与流行病学资料相吻合。,阈值模式,CARE,中,LDL-C,降低程度与冠心病事件下降幅度不呈线性关系,当降至,3.9mmol/L(,相当于,LDL-C2.6mmol/L),时,冠脉事件危险性无进一步下降。果提示胆固醇降低与冠脉事件减少之间存在有阈值,。,述评一：,曲线模式似有更多的科学依据。,在胆固醇降至一定程度后，进一步降低胆固醇的益处减少，需要更大人群的研究才能显出其显著性意义。,也许存在有阈值，但目前尚不知道这一阈值位于哪一点。,争议二,、降胆固醇防治冠心病机制,他汀类药物 ,？,？,粥样斑块结构改变,（脂质池变小，纤维帽增厚，活化巨噬细胞减少）,斑块稳定性 破裂或撕裂,血栓形成 急性冠脉事件,他汀类药物的非降脂作用,组织因子,:Fluva,;Simva,;Prava,血小板活性,:Lova,;Prava,;,Simva,g:Atorva+,Lova+,Prava+;Simva+,全血粘度,:Lova,+,Prava,Simva+,血浆粘度,:Lovas,；,Prava,；,Simva+,PAI-1:Lova+,；,Prava,；,Simva+,Lp(a):Fluva+,；,Lova,；,prava+,Simva+,.,他汀类药物 抑制胆固醇合成,细胞内游离胆固醇,固醇调节元件结合蛋白,(SREBP),LDL,受体细胞因子或蛋白酶,LDL,分解代谢 炎症反应,LDL-C,斑块稳定,述评二,:,冠心病事件的减少很可能是由于影响了脂蛋白特别是降低，而非降脂药物的固有特性所致。,(Eur Heart J,1998;19:1434),。,他汀类的非降脂作用很可能是继发于血脂降低。,血液中非常低的他汀类药物浓度难以解释其肝外作用。,尚无任何临床研究提供有关证据,。,争议三、,胆固醇降低达标与胆固醇降低百分比,ATP II,标准和中国的建议：有冠心病者,LDL,C,降至,2.6mmol/L,，欧洲建议,LDL,C,3.0mmol/L,。,有冠心病者（二级预防）,LDL,C,降低,35,，无冠心病者（一级预防）,LDL,C,降低,25,。,述评三：,“胆固醇达标“提法在先，较为普及，已被大多数人接受。,“胆固醇降低百分比“似有较多的科学证据，且有其合理性。,不论是“胆固醇达标“或“胆固醇降低百分比“，都是主张积极有效地降低血浆胆固醇，尤其是对于已患有冠心病者。,他汀类药物剂量与疗效关系,Sim Ato Lov Pra Flu TC LDL-C,10 5 20 20 40 22,27,20 10 40 40 80 27,34,40 20 80 32,41,80 40 37,48,160 80 42,55,Roberts WC.Am J Cadiol 1997;,