dkd首选ras阻滞剂的重要性课件

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,DKD,首选,RAS,阻滞剂的重要性,上海交通大学附属第一人民医院 袁伟杰,糖尿病,44,其它,DM,是,ESRD,的最常见病因,44,的,ESRD,发病原因为糖尿病,ESRD,的病因,Palmer BF.Am J Med.2021 Aug;121(8 Suppl):S16-22.,高血压伴糖尿病在,CKD,患者中的危害,都是心血管和肾脏病变的重要危险因子,二者并存,:,心血管危害的净效应是普通人群的,4-8,倍,二者并存,:,患心血管疾病的概率可,高达,50,二者并存,:,患者死亡率增加,7.2,倍,1 Deedwania PC.Arch Intern Med.2000;160(11):1585-94,2 George L et al.J Clin Hypertens.2021;10:707-13,近,10,年研究：,RAS,与糖尿病关系密切,Lupi et al 2006,人胰岛中存在,RAS,分子，其表达对葡萄糖水平敏感，,ACEI,、,ARB,保护人胰岛细胞不受糖毒性影响，改善氧化应激,Furuhashi et al 2004,RAS,阻断改善胰岛素敏感性,Muller et al 1997,Frossard et al 2000,抑制血管紧张素酶对骨骼肌有保护作用，促进葡萄糖跨毛细血管转运,Folli et al 1999,血管紧张素,II,通过干扰胰岛素受体底物,-1,相关的,P13K,活性的增加，导致胰岛素抵抗,Vascular Health and Risk Management 2021:4(4)787803,理念的进步：组织,RAS,系统,传统观点,RAS,系统是一种在循环系统中发挥作用的神经内分泌系统,最新进展,机体多处组织、细胞内存在自分泌、旁分泌,RAS,系统,循环,RAS,组织,RAS,Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2006,15:8,13,组织,ACE:,占体内,ACE,总量的,90%,90%,的,ACE,存在于组织中，,参与局部血管紧张素,II,的合成,血管内皮中,心、肾、脑、肾上腺实质中,90%,组织,ACE,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,生理情况下：组织,RAS,发挥重要作用,Arch Intern Med.1993;153:937-942,组织器官,组织,RAS,系统的功能,肾脏,肾血流量、,GFR,、肾小球血流动力学、钠重吸收,血管,血管张力、血管增生,心脏,心肌代谢、增生、收缩力,脑,渴感、行为、血压、加压素和无羟色胺释放,高血糖状态,激活组织,RAS,靶器官损害,心脏,血管内皮,肾脏,组织,RAS,与,DM,及并发症关系密切,CKD,ESRD,CVD,CKD,人群同时面临,ESRD,和,CVD,双重威胁,CKD患者在开展到ESRD之前可能已死于CVD并发症,Hostetter T.N Engl J Med.2004;351:1344-6.,100,年的探索证实,：,RAAS,系统是参与心血管病变关键系统,1898,在肾脏提取物中发现升压物质,(,肾素,),1934,犬肾动脉狭窄诱发高血压,1940,肾素是产生升压激素的肽酶,1952,从血液中分离出血管紧张素,1954,确定血管紧张素,I,和,II,1972,首个肽类,ACEI,问世,1977,首个非肽类,ACEI,问世,1989,发现血管紧张素,1-7,1991,克隆,AT1,受体,2000,克隆,ACE2,血管和心脏重塑,心肌梗死,高血压合并慢性肾衰,多器官衰竭,恶性高血压,参与多种器官、系统病变,AngII,在心血管事件链中起核心作用,Unger T.Am J Cardiol 2002;89(suppl):3A10A.,动脉粥样硬化,LVH,危险因素,(HT,LDL,DM,等,),心肌缺血,冠脉血栓形成,心肌堵塞,重塑,心室扩张,心衰,心律失常,&,心肌缺失,终末期心脏病,CAD,ANG II,猝死,心脏中的组织,ACE,来源,&,作用,心脏中的组织,ACE,来源,(,病变时,),心肌细胞,心脏成纤维细胞,心肌周围的血管内皮细胞,心脏间质内炎症细胞,病理作用,心肌细胞肥大、增生,成纤维细胞肥大、增生,胶原形成,诱导心肌细胞凋亡,AngII,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,Arch Intern Med 1993;153:937-942,高血压 高血糖,心肌梗死、心肌损伤,容量负荷过重,瓣膜功能障碍,全部或节段性室壁张力,心脏,ACE,表达,局部合成血管紧张素,II,心脏重塑,(,增生,/,扩张,),心脏组织,ACE,表达：心肌重塑过程的关键环节,高血糖激活心肌细胞内的,RAS,系统,对照,高水平葡萄糖,605%,P0.05,血管紧张素,II(%,对照,),新生大鼠心室心肌细胞在无血清的培养基中孵育，暴露于高水平葡萄糖,高水平葡萄糖,培养基使心肌细胞裂解物中的,AngII,水平较对照组升高,605,%,心肌细胞内存在,RAS,系统；,葡萄糖可激活心肌内,RAS,系统,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007.293:939-948,高血糖激活心脏成纤维细胞内的,RAS,系统,对照,高水平葡萄糖,59%,P0.05,血管紧张素,II(%,对照,),新生大鼠心室成纤维细胞在无血清的培养基中孵育，在有,/,无坎地沙坦的情况下暴露于高水平葡萄糖,高水平葡萄糖培养基使心脏成纤维细胞裂解物中的,AngII,水平较对照组升高,59,%,心脏成纤维细胞内存在,RAS,系统；,葡萄糖激活心肌内,RAS,系统,Am J Physiol Heart Circ Physiol 2021;294:1675-1684,高血糖状态,激活组织,RAS,靶器官损害,心脏,血管内皮,肾脏,组织,RAS,与,DM,及并发症关系密切,血管内皮细胞与,AngII,对于体重,70kg,的个体来说：,血管内皮细胞覆盖的面积达,700m2,血管内皮细胞的重量达,1-1.5kg,血管内皮细胞中的,AngII,：,是内皮细胞合成、释放,最重要,的血管活性物质,可保持血管收缩与舒张之间的平衡，维持血管运动张力,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,血管内皮细胞中,ACE,上调：损害内皮功能,内皮细胞,ACE,表达,Ang II,合成,内皮素1强血管收缩剂,PAI-1,打破血管纤溶平衡,氧化应激,VSMC,移行,促炎分子表达,血小板聚集,NO,缓激肽,血管收缩,炎症反响,血栓形成,高脂血症、高血压、糖尿病,心血管事件,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,内皮受损,血管内皮细胞中的组织,RAS,：,血管内皮中NO与Ang II的失衡让学术界开始关注针对AII策略的治疗作用：既干预内皮功能异常,Cardiovascular Durgs and Therapy 2002;16:149-160,组织,RAS,与,DM,及并发症关系密切,高血糖状态，肥胖,激活组织,RAS,心脏,血管内皮,肾脏,靶器官损害,糖尿病肾病：局部组织,RAS,的重要作用,系统性,RAS,的研究,未能,取得一致结论,肾组织局部,RAS,作用,得到认同,：,在糖尿病患者以及糖尿病模型中均被激活,Ang II,系膜细胞,肥大、增生,肾小球,上皮细胞,改变肾小球滤过屏障的通透选择性,小管细胞,肥大、凋亡,糖,尿,病,肾,病,The Scientific World JOURNAL 2021;8:434445,抗高血压治疗和降低心血管危险,血压达标,降压以外的作用,治疗,心血管,危险,血压,Adapted from Dahlof,抑制组织,RAS,系统，带来充分的靶器官保护,抑制组织,RAS,新发糖尿病,Hypertension Research 2021;32:229237,高血压,炎症反响,氧化应激,细胞增殖,重塑,醛固酮分泌,血管收缩,内皮功能,血管扩张,分化,保护血管,增生,纤维化,房颤,重塑,氧化应激,心脏功能,保护心脏,高血压,糖尿病,微量白蛋白尿 蛋白尿,肾小球滤过率,保护肾脏,LIFE,研究：,ARB,更有效降低颈动脉肥厚,内皮中层的变化,(%),内膜中层厚度在第,3,年时自基线的变化,7.9%,1.7%,p0.05,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,阿替洛尔,(n=22),氯沙坦,(n=23),Suganuma E,et al.J Am Soc Nephrol.2006;17:433441,单侧肾切除小鼠接受氯沙坦或肼苯哒嗪治疗,12,周,ARB,抗动脉粥样硬化作用,CVF =,胶元容积分数,轻度胶元纤维化,重度胶元纤维化,ARB,抑制胶原合成和心肌纤维化,ARB,有效逆转向心性,LVH,氯沙坦可使,47.4%,患者,LVMI,恢复正常，向心性,LVH,比例从,38.9%,降至,6.7%,向心性,LVH,的危险性比离心性,LVH,高,38.9%,6.7%,47.4%,-14,-8,-5,-2,-18,-15,-12,-9,-6,-3,0,LVMI,与基线的变化,g/M,2,氯沙坦方案,(n=121),卡维地洛方案,(n=114),氨氯地平方案,(n=114),依那普利方案,(n=114),+,*,P0.001,+P0.01,与基线相比,*,ARB,降低,LVMI,优于氨氯地平和卡维地洛,Tedesco,et al.J Clin Hypertens 2006;8:634-641,P0.05,与氨氯地平和卡维地洛相比,循证医学：,RAS,阻滞剂给糖尿病患者带来多方面收益,主要终点相对危险降低,%,63%,*,51%,*,心肌梗死,全因死亡,62%,心血管事件,3,项研究荟萃分析结果：,ABCD,、,CAPPP,、,FACET,；,*,P0.001 vs.,其他类降压药物,;*P=0.01 vs.,其他类降压药物,J Am Coll Cardiol 2005;46:821,6,有效降低高血压伴,2,型糖尿病患者心血管事件的发生和死亡,心血管复合终点发生率,%,Berl T,et al.J Am Soc Nephrol 2004,15:S71-76,LIFE,研究,氯沙坦,(n=400),P=0.031,阿替洛尔,(n=609),25%,P=0.002,31%,心血管死亡发生率,%,1,3,4,5,2,年,房颤复发比例,%,随着药物剂量增加,ARB,组,房颤复发比例显著降低,5mg 50mg 10mg 100mg 15mg 150mg,Fogari R,et al J Cardiovasc Pharmacol 2006;47:46,50,All cause mortality,Annual event rate%,Hazard ratios,All participants,4%(-9 to 16),Placebo,4%(-15 to 20),Per-Ind,5%(-15 to 22),Relative risk,reduction(95%CI),Favours,Intensive,Favours,Standard,Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,BP arm,Glucose arm,All participants,14%(2 to 25),Standard,13%(-4 to 28),Intensive,15%(-3 to 29),Hazard ratio,0.5,1.0,2.0,Relative risk,reduction(95%CI),Favour