第3章药动学分析课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第三章,药物代谢动力学,Pharmacokinetics,1,研究内容,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,吸收,(,Absorption,),分布,(,Distribution,),代谢,(,Metabolism,),排泄,(,Excretion,),2,一、生物膜,分类：细胞膜,细胞器膜,基本结构：,液态脂质双分子层,镶嵌着可移动的蛋白质（酶、载体等):,与物质的吸收、分布、排泄有关。,第一节 药物的跨膜转运,3,转运规律：,药物,弱酸性：,弱碱性：,离子障,（ion trapping）：离子型（极性,大）药被限制在细胞膜一侧；,非离子型即分子型脂溶性大，药可,自由穿透细胞膜,4,（一）被动转运（passive transport）,特点：顺浓度差,不耗能,不需要载体,无饱和现象，无竞争抑制,大部分药物的转运方式,二、药物通过细胞膜的方式：,5,1简单扩散,(,Simple diffusion,),药物通过溶于脂质膜的被动扩散,特点：,转运速度与药物脂溶性成正比,转运速度与膜两侧浓度差成正比,转运速度与药物解离度(pKa)有关,药物所在环境的pH值,6,总结：酸性药在酸性环境易吸收，在碱性环境,不易吸收,碱性药在碱性环境易吸收，在酸性环境,不易吸收,结论：脂溶扩散的规律是,酸酸碱碱促吸收,酸碱碱酸促排泄,7,思考,:苯巴比妥钠中毒如何减少吸收?,苯巴比妥钠中毒碱化体液,药物排泄 解救中毒,8,滤过,（,Filtration,）,分子量小、直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性物质，借助流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。,9,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,10,3.易化扩散,(Facilitated diffusion),顺浓度梯度，不耗能,需特异性载体,有饱和限速和竞争抑制,如：Glucose,Iron,11,（二）主动转运（active transport）,逆浓度差,耗能,需要载体,有饱和现象，有竞争抑制,少数药物的转运方式,12,定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。,吸收途径：,1、胃肠道给药：口服（per os,po）,舌下给药（口腔粘膜）,直肠给药,第二节 吸收,13,口服给药,(Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小,主要在,小肠,14,代谢,代谢,粪,作用部位,肠壁,门静脉,首过消除,(First pass eliminaiton),15,首过消除,（first pass elimination）:,药物在胃肠道吸收后都要先经门静脉进入肝脏，再进入体循环。药物通过肠粘膜及肝脏时经过灭活代谢，使进入体循环的药量减少。称，或,第一关卡效应,。,注：首过消除明显的药物应改换给药途径,16,2、静脉注射和静脉滴注给药,直接将药物注入血管,3、肌肉注射和皮下注射,(Intramuscular and subcutaneous injection),简单扩散过滤，吸收快而全,毛细血管壁的细胞间隙大（6001200nm），大多水溶性药可滤过,17,18,4、呼吸道吸入给药,(Inhalation),气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速,肺泡表面积大（100-200m,2,）,血流量大(肺毛细血管面积80 m,2,),5、经皮给药,(Transdermal),脂溶性药物可通过皮肤进入血液。,硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂。,19,第三节、分布,定义：循环中药物 各组织和器官,影响分布的因素：,1、血浆蛋白结合率,药物,（血循环）,血浆蛋白,结合型,游离型,不能跨膜转运,不产生药效,暂时贮存形式,：产生药效,20,（1）结合型与游离型存在着动态平衡,（2）各药血浆蛋白结合率不同,（3）有饱和及竞争置换现象,饱和现象：血浆蛋白结合点有限,竞争置换现象：,华法林 结合99 游离型 1,华法林保泰松 结合98 游离型 2,（4）血浆蛋白量改变影响药效：肝肾功能不全,21,2、,器官血流量：,再分布（redistribution),:,硫喷妥钠 血流量大的组织（如脑）,脂肪组织,3、,体液PH,:(胞内pH7,胞外pH7.4),药物的酸碱性决定其在细胞内、外的分布量。,弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多。,碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出,22,4体内屏障,1）血脑屏障,血液-脑细胞外液、血液脑脊液间屏障的总称。,大分子、脂溶度低、DP不能通过,脂溶性高药物可通过，脑膜炎选SD（蛋白结合低）,2）胎盘屏障,胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。,与一般毛细血管似，但药物进入胎儿较慢，,多数药可入胎儿，妊娠期慎用药,23,第四节 转化,定义：药物化构改变的过程。,场所：主要在,肝脏,，其次肠、肾、肺,转化方式：,第一步：氧化、还原、水解,结果：活性改变,大部分药：药效、毒性,少部分药：药效,24,第二步：结合,结果：药物失活，水溶性,，易肾排,转化酶：肝药酶 P,450,酶 系统 （肝脏中）,特点：,选择性低,个体差异大,易受药物的诱导或抑制,25,肝药酶诱导剂：,使药酶活性,，加速其它药物代,谢的,药物，如苯巴比妥,临床意义：,1）使自身代谢加快：产生耐受性,2）使其它一些药代谢：,肝药酶抑制剂：,使药酶活性,，减慢某些药物代,谢,的药物，如氯霉素,临床意义：使其它一些药代谢,26,第五节 排泄（excretion）,药物及其代谢产物排出体外的过程。,途径,肾脏（主要）,消化道,肺,皮肤,唾液,乳汁等,27,主动分泌,(Active Secretion),被动重吸收,(Passive reabsorption),滤过,(Filtration),1.Kidney,28,Kidney,酸性 碱性,99%的,H,2,0,和脂溶性药物,尿,1,ml/min,肾小球滤过率(,GFR),125ml/min,血浆流量,650,ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,29,2.胆汁排泄,药物血循环肝脏胆囊小肠粪便,肝肠循环,肝肠循环：,有些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，可自胆汁排泄。此时再经肠粘膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进入体循环的过程。称为,临床意义,：肝肠循环明显的药物，作用维持,时间,30,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄,(biliary excretion),和,肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,31,3.乳汁排泄,有些药物哺乳妇应慎用,4.其它：呼吸道、消化道、皮肤、汗腺,32,第六节 药动学的一些基本概念,血浆药物浓度随时间推移而发生变化的规律,1.时量曲线（time-concentration curve）：,以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐,标所作的图,33,t,C,MTC,MEC,潜伏期,药效持续时间,残留期,MTC：最小中毒浓度,MEC：最小有效浓度,34,t,C,峰值浓度,Cmax,达峰时间,Tpeak,曲线下面积 (AUC),反映吸收过程,反映消除过程,35,2.生物利用度（bioavailability,F),指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用,的程度。,F =,A,D,100%,A,进入体循环的药量,D 给,剂量,意义：评价药物制剂质量,36,三个药厂生产的地高辛,37,3、表观分布容积,（apparent volume of distribution,Vd）,定义：指药物进入机体达到动态平衡时，假设药物在体内是均匀地分布于各组织与体液中，药物分布所需要的容积。,计算：Vd =A /C,0,A：体内药物总量,C,0,：血药浓度,38,意义：,反映药物分布特点：,Vd5 表示药物基本分布于血浆,Vd 1020 表示药物分布全身体液,Vd,40 表示药物分布到组织器官中,Vd,100 表示药物浓集于某器官,（血容量 5L 细胞外液 25 L 人体总体液 40 L）,39,4、,半衰期,（elimination half-life T,1/2,）:,定义：血药浓度下降一半所需的时间。,意义：1、确定给药间隔,2、反映体内药量消除的情况,3、预测达到坪值（Css）的时间：经,45个半衰期达坪,4、检测肝肾功能,40,5、连续多次给药的时量曲线,每隔1个半衰期给药一次（一级动力学消除）,T,1/2,数 累积量,1 50A,0,2 75 A,0,3 87.5 A,0,4 93.8 A,0,5 96.9 A,0,6 98.4 A,0,41,稳态血浓 Css,：每隔1个T,给药1次，经4-6个T,后达到的相对稳定的血药浓度,42,6.药物消除类型,(1)一级动力学消除（first-order kinetics）,定义：单位时间内药物消除的比例恒定,又称,恒比消除,。,特点：1、绝大多数药物消除方式,2、消除速度与血药浓度成正比,3、半衰期（T,1/2,）恒定：,T,1/2,0.693/K,43,(2)零级动力学消除（zero-order kinetics）,定义：单位时间内消除的药量恒定,又称,恒量消除,特点：1、少数药物消除方式（体内药量超出,机体代谢能力）,2、消除速度与药浓无关（恒量）,3、T,1/2,可变：,44,复习题,名词解释,药动学,首过效应,生物利用度,半衰期,表观分布容积,一级动力学消除,零级动力学消除,肝肠循环,45,2.问答题,试述药物主动转运和被动转运的特点,试述溶液pH值对酸性药物被动转运的影响,试述药物转化的方式和意义,试述肝药酶诱导剂和抑制剂及其相互作用。,46,THE END,47,