洁净等级及洁净空调-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求ppt课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,资料整理:金田科瑞 ,*,洁净,等,级和,洁净,空调,-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求,资料整理:金田科瑞 ,洁净等级和洁净空调-对无菌万级及非无菌药品的洁净要求资料,1,提出的问题,系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级,区” 的管理,介绍美国、欧盟的洁净区分级管理,资料整理:金田科瑞 ,提出的问题 系统地讲解一下国内所谓的“无菌万级 资料整理:,2,国内外洁净区标准研讨,欧、美和WHO标准回顾,基本概念,标准介绍,发展趋势,非无菌药品,我国现有标准的误区,万级无菌,更衣室,HVAC-检漏和风速测试,资料整理:金田科瑞 ,国内外洁净区标准研讨 欧、美和WHO标准回顾资料整理:金田科,3,英制标准中把,1,立方英尺中直径,0.5m,的,微粒数作为洁净级别的级别，,100,级，指每,立方英尺中的粒子数有,100,个。,1,米,= 3.28,英尺,1,米,3,= 35.29,英尺,3,公制级别以立方米中微粒对数命名，如,M3.5,相当于英制中的,100,级,级别、定义及概念,资料整理:金田科瑞 ,英制标准中把1立方英尺中直径0.5m 的级别、定义及概,4,我国GMP与国际间差距,中文字数用计算机统计，欧盟,GMP,通则不包括原料药,显而易见，我国,规范,篇幅过短,中外,GMP,篇幅比较（中文字数）,资料整理:金田科瑞 ,我国GMP与国际间差距中文字数用计算机统计，欧盟GMP通则不,5,FDA 无菌药品GMP指南,行业指南,无菌制造工艺生产,无菌药品的,CGMP,5,万字,行业指南,人用药厂及兽药厂上报,灭菌工艺验证指南,2,万字,资料整理:金田科瑞 ,FDA 无菌药品GMP指南行业指南行业指南资料整理:金田科瑞,6,欧、美无菌药品GMP,CGMP 无菌药品,7万字（5万+2万）,欧盟无菌药品,1万字,2005-09-21有增补版，与FDA2004-09标准已经一致,中国无菌药品,0.15万字,无菌万级的由来,对非无菌药品的环境要求,欧盟无菌药品,GMP,附录,资料整理:金田科瑞 ,欧、美无菌药品GMPCGMP 无菌药品欧盟无菌药品GMP附录,7,洁净区悬浮粒子分类系统对照表,资料整理:金田科瑞 ,洁净区悬浮粒子分类系统对照表资料整理:金田科瑞 http:/,8,USP28 引用了 209E、ISO对洁净级别划分标准,资料整理:金田科瑞 ,USP28 引用了 209E、ISO对洁净级别,9,USP28 洁净级别标准表,药典标准中有关键区提法。,FDA,无菌制造工艺生产的无菌药品,CGMP,指南要求：关键区正常情况,不得检出菌。,表中均为动态；关键区指标包括地面；*接触碟或擦拭法,24-30cm,2,资料整理:金田科瑞 ,USP28 洁净级别标准表药典标准中有关键区提,10,关键区,指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的,环境区域。,在关键区域内，应采用高效过滤器对使用点,以层流方,式送风,，风速应足以吹除灌封区的微粒。一般情况,下，风速在,27 m/min (1,20,),，即,0.45 m/S (1,20,),就已足够 。,多粉尘操作或设备结构干扰层流，风速还需加大,FDA recommend conducting nonviable particle,monitoring with a remote counting system,远程空气粒,子监控系统（,CGMP,摘录）,FDA CGMP-2004-09-摘录,资料整理:金田科瑞 ,关键区 指无菌产品、已灭菌容器和密封件所暴露的FDA C,11,FDA对洁净区的设置,FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100级（ISO5，企业在灌装间满布高效过滤器）,无菌生产线直接相邻的区域至少应为动态1万级（ISO 7）,企业可将此区域设为1000级（ISO6）,次重要的区域，如设备清洁，则可为10万级（ISO8）,资料整理:金田科瑞 ,FDA对洁净区的设置FDA建议，整个无菌灌装室可设定为100,12,可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在,209E,及,ISO,标准中，均无风速、换气次数及微生物指标,美国制药行业的洁净区标准收载入,USP ,在,2004,年,9,月无菌工艺指南中有层流的要求,除悬浮粒子及微生物指标外，对关键作业区,有气流组织风速的要求,悬浮粒子动态连续监控的要求,须对浮游菌、沉降菌、表面微生物监控,美国的,洁净,度标准,资料整理:金田科瑞 ,可见：洁净厂房的洁净度按尘粒划分，在209E 及ISO标准中,13,欧盟 GMP 2002 微粒指标,A,级风速为：,0.36-0.54m/s,（指导值）,级别分动态及静态；,5m,：,1,应视作不检出；,2005,年,9,月,21,日修改，考虑光散射及电子噪声等可能误报，标准为,20,个,/ m,3,应对,A,级区的空气粒子进行连续测定，并建议对,B,级区也连续测定,资料整理:金田科瑞 ,欧盟 GMP 2002 微粒指标A级风速为：0.36-0.5,14,欧盟 GMP 2002 微生物指标,注：（,a,）表中各数值均为平均值。,（,b,）单个沉降碟的暴露时间可以少于,4,小时。,资料整理:金田科瑞 ,欧盟 GMP 2002 微生物指标注：（a）表中各数值均为平,15,WHO GMP 2002 微粒标准,新标准分为动态及静态，除,A,区外，其它区二者差一个级别，指标查,WHO,技术报告,902,，,2002,A,级没有要求连续微粒测试,图示,资料整理:金田科瑞 ,WHO GMP 2002 微粒标准新标准分为动态及静态，除A,16,WHO GMP-2002 说明-1,生产作业结束，在无操作人员在场情况下，经15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的粒子应达到表中的静态标准。,药品或敞口容器直接暴露的区域，其粒子水平应当保持表2中的A级动态标准,灌装时，产品本身产生的粒子或液珠会使灌装点测试结果并不始终符合标准，这种状况是可以接受的。,资料整理:金田科瑞 ,WHO GMP-2002 说明-1生产作业结束，在无操作人员,17,WHO GMP-2002 说明-2,A级区：高风险作业局部区域，如：灌装区、进行各种无菌连接的区域。层流系统在其工作区应均匀送风，风速为0.45,20m/s（指导值）。,B、C、D换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一洁净室换气次数不低于20次/小时，通常应使用合适的高效过滤器并有良好的气流方式。,指标中用0.5-5.0m，因接近5m的大微粒占的比例比较小，对测试数据影响不大，总体上看，WHO还是低于欧洲标准,资料整理:金田科瑞 ,WHO GMP-2002 说明-2A级区：高风险作业局部区域,18,WHO GMP 2002 微生物限度,WHO,的,A,区的微生物指标均为,3,个菌,欧美的标准均为,1,，意在不得检出,最难点是操作人员手套及工作服,资料整理:金田科瑞 ,WHO GMP 2002 微生物限度WHO的A区的微生物指标,19,a),强调动态监控，标准与产品质量直接相关,b),关键区（高风险区）有风速及气流组织要求,c),对关键作业采用双重安全措施,B,A,级,d),欧盟和,CGMP,指南中，关键区微生物不超,1CFU/m,3,，其实是不得检出，这是无菌药品生产企业实际执行的标准。,国际GMP对洁净度基本要求,资料整理:金田科瑞 ,a) 强调动态监控，标准与产品质量直接相关国际GMP对洁净度,20,欧盟标准的四大难点,A区的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得检出微生物（指标 5 Pa,高效过滤,中效过滤,低噪音风机,循环回风,242,4510% RH, 30 Pa,空气,帘膜,百级层流,B,区,/,万级无菌区,万级区,回风,百级无菌区与-无菌万级,检漏,资料整理:金田科瑞 ,防虫滤器防虫滤器 新风 新风 高湿排风 除湿干燥风 化学转,38,无菌制造工艺车间平面示意图-国际,WHO标准,冻,干,冷却,准备,preparation,轧盖,capping,暂存？,目检,inspection,缓冲,容器具,清洁,cleaning,配制,Prepa.,暂存,瓶子,暂存,称量,dispensing,原料,存放,更,-1,更,-2,更,-3,更,-6,更,-5,更,-4,更,-1,更,-2,更,-3,办公室,office,中控,in-proc,备件,spareparts,维修,贴签,labeling,缓冲,包装材料,Pack. material,成品,冷藏,过滤,filtration,走 廊,人流,灭,菌,脱包,PB,PB,HT,PB,洗瓶灭菌,Tunnel sterilizer,暂存,holding,灌封,Filling,灭菌？,更,衣,灭,菌,资料整理:金田科瑞 ,无菌制造工艺车间平面示意图-国际 WHO标准冻冷却准备轧盖,39,设计的误区-示例,万级区,资料整理:金田科瑞 ,设计的误区-示例万级区资料整理:金田科瑞 http:/ww,40,不符合WHO-GMP带来的麻烦,几个问题,1,、药液接收？,2,、灌装：有套筒式罩，洁净度？,3,、,半压塞传输？,4,、轧盖,10,万级，标准偏低，,现欧盟要求为,100,级,冻干机房,配液,过滤,接,收,灌装,腔室,器具灭菌,胶塞灭菌,小瓶 洗灭,洁具,轧盖,？,人员,10,万级,1,万级,10,万级,无菌,衣,？,资料整理:金田科瑞 ,不符合WHO-GMP带来的麻烦几个问题冻干机房配液接灌装腔室,41,进包装-万级区方式-简,生产,人员,脱衣换鞋,物,料,穿,衣,洗手,M,衣柜,脱洗,穿,压差,表,万级称量,缓冲,临时,人员,往包装,往万级更衣室,资料整理:金田科瑞 ,进包装-万级区方式-简 生产脱衣换鞋物 穿 洗手M 衣柜脱,42,进万级生产区及洗衣,脱衣鞋,脱衣鞋,穿袜衣,穿袜衣,洗衣房,缓冲,工艺走廊,万级,走,廊,单独脱鞋？后缓冲室？,洗衣房的设置方式？,资料整理:金田科瑞 ,进万级生产区及洗衣脱衣鞋脱衣鞋穿袜衣穿袜衣洗衣房缓冲工艺走廊,43,万级更衣及洗衣-简,缓冲主要,为洗衣设,脱衣、脱鞋,洗手,穿万级衣鞋,脱衣、脱鞋,洗手,穿万级,衣 鞋,缓冲,万级洗衣房,万,级,工,艺,走,廊,资料整理:金田科瑞 ,万级更衣及洗衣-简缓冲主要脱衣、脱鞋洗手穿万级衣鞋脱衣、脱鞋,44,10万级区更衣示例,洗衣烘干,洁具间,十万级,存储区,脱衣换鞋,脱衣换鞋,洗手,洗手,穿衣,穿衣,手消毒,整衣,洗衣？,换鞋？,传递？,对产品质量,的意义？,资料整理:金田科瑞 ,10万级区更衣示例洗衣烘干洁具间十万级存储区脱衣换鞋脱衣换鞋,45,HVAC 检漏及风速测试,百级层流与百级乱流比较,高效过滤器的检漏,风速测试,资料整理:金田科瑞 ,HVAC 检漏及风速测试 百级层流与百级乱流比较 资料整,46,送风速度和换气次数,达到动态洁净度标准，须一定的条件,换气次数，,单位： 次/小时,总送风量房间体积,风速，,层流要求 0.45 （120%）米/秒,折算-比较：,二者有级别差异（,比较,）,以高效送风替代层流是没有理由的,SVP灌装随意取消层流也是不安全的,资料整理:金田科瑞 ,送风速度和换气次数 达到动态洁净度标准，须一定的条件资料整理,47,层流与高效送风比较,设高效过滤器的面积为,1,米,2,，从送风口到被保护面的距离为,2.5,米，按送风速度,0.45,米,/,秒计,每小时送风量相当的换气次数：,0.45,米,/,秒,3600,秒,1,米,2,=1620,米,3,1620m,3,（,1m,2,2.5m,）,= 648,次,/,小时,乱流100级，一般30-50次,/,小时,层流百级-乱流百级：天壤之别,1,米,2.5,米,工作面,0.45,米,/,秒,return,资料整理:金田科瑞 ,层流与高效送风比较设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保,48,单向流/层流,将脏空气置换,乱流-紊流,将脏空气稀释,0.36 m/s,气流方式及影响,资料整理:金田科瑞 ,单向流/层流乱流-紊流 0.36 m/s气流方式及影响 资料,49,DOP,（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（,d=0.3m,3500,个,/,升,),检查过滤介质、密封垫是否有泄漏,操作方法：,过滤器额定风速下，在过滤器入口处导入每升空气中含,80,100,微克的,DOP,气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，采样速度不得低于,0.3m,3,/min,。扫描整个过滤表面及框架，探头位置距滤器表面,50,100mm,。,高效过滤器（HEAP）性能试验,资料整理:金田科瑞 ,DOP（邻苯二甲酸二辛酯）气溶胶（d=0.3m,高效过滤器,50,下游侧,0.3m,和,0.5m,粒径分别,310,-4,与,110,-4,，作合格论,如某点读数的窜透率,0.01,，说明该点,有泄漏，应修补,累计修理面积总面积的,5%,时，过滤器应,报废。,检漏评价,资料整理:金田科瑞 ,下游侧0.3m和0.5m粒径分别检漏评价资料整理:金田科,51,DOP-1,DOP,发生仪,DOP,检测仪探头,高效过滤器检漏：,DOP,测试仪,资料整理:金田科瑞 ,DOP-1DOP发生仪DOP检测仪探头高效过滤器检漏：DOP,52,DOP-2,用氮气压缩,气溶胶粒子风管,DOP,Deoctylphthalate,邻苯二甲酸二辛酯,PAO,Ploy-alpha-olefin,聚,-,烯烃,资料整理:金田科瑞 ,DOP-2用氮气压缩DOPPAO 资料整理:金田科瑞 htt,53,DOP-Man,产生粒子：,0.3,上游浓度：,百万级,高效过滤器应达到的滤除率：,99.97,穿透率：,0,一些企业采用拆除中效过滤器测试法,资料整理:金田科瑞 ,DOP-Man产生粒子：0.3资料整理:金田科瑞 http,54,风速测试,风罩,顶棚,测口,仪器：,热球风速仪,精度,0.01m/s3%,量程,030m/s,，集风罩。,方法,用集风罩住送风口，,测出风口平均风速,资料整理:金田科瑞 ,风速测试风罩顶棚测口仪器：资料整理:金田科瑞 http:/,55,取,15,分钟内测量的风速平均值，,按不同位置编记录测定值，计算平均风速。,评估标准,垂直单向流面风速,v0.35m/s,水平单向流面风速,v0.45m/s,注,:,仅当单向空气流微粒数目符合,100,级的洁净度要求，同时风速达到上述数值，才可判断该装置达到,100,级。,数据处理,资料整理:金田科瑞 ,取15分钟内测量的风速平均值， 数据处理资料整理:金田科瑞,56,Thanks for,:, http:/www.gd-,资料整理:金田科瑞 ,Thanks for: http:/www.klcfil,57,