XX肝功能障碍患者合理用药课件

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,XX肝功能障碍患者合理用药,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,XX肝功能障碍患者合理用药,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,XX肝功能障碍患者合理用药,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,XX肝功能障碍患者合理用药,*,Click to add title,Click to add text,Second level,Third level,*,XX肝功能障碍患者合理用药,*,肝功能障碍患者的合理用药,XX肝功能障碍患者合理用药,肝功能障碍患者的合理用药XX肝功能障碍患者合理用药,1,2,药物,肝脏肾脏与药物体内处置,肝脏代谢,（失活）（活化）,肾脏排泄,胆道排泄,肝功能障碍,药效增强,药效降低,肾功能障碍,药物蓄积,经肾及胆汁双通道排泄的药物，在肾功能障碍时，胆汁排泄可以代偿性增加,XX肝功能障碍患者合理用药,2药物肝脏肾脏与药物体内处置肝脏代谢肾脏排泄胆道排泄肝功能,2,2024/11/18,3,肝功能不全,（,hepatic insufficiency,）,当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的,物质代谢障碍,、,解毒功能降低,、,胆汁的形成和排泄障碍,及,出血倾向,等肝功能异常改变，称之。,肝性脑病,严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起,中枢神经系统功能紊乱,，又称为肝功能衰竭,（,hepatic failure,）。,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/83 肝功能不全（hepatic insuf,3,2024/11/18,4,肝脏疾病常见的原因,生物性因素,病毒、细菌、寄生虫等,化学性因素,工业毒物、抗生素、药物,慢性酒精中毒,遗传性因素,肝豆状核变性、原发性血色病等,免疫性因素,原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等,营养性因素,饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/84肝脏疾病常见的原因 生物性因素 营养性因,4,2024/11/18,5,肝功能,障碍,病理生理,改变,药动学,改变,吸收,分布,代谢,排泄,药效学,改变,基础内容：,重点内容：,肝功能障碍时的用药原则,Outline,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/85肝功能病理生理药动学吸收分布代谢排泄基础,5,2024/11/18,6,一、肝功能障碍时的病理生理改变,门静脉高压,：肝窦血流受阻肝窦压,肝血流量下降,侧支循环的建立与扩大,：门静脉体静脉,-,广泛交通支,水、电解质代谢紊乱,：肝性腹水、低钾与低钠,糖、蛋白质代谢障碍,：低血糖、白蛋白及运载蛋白,胆汁分泌和排泄障碍,：血浆高胆红素,生物转化功能障碍,：药物代谢、解毒功能及激素灭活,凝血功能障碍,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/86一、肝功能障碍时的病理生理改变 门静脉高,6,2024/11/18,7,二、肝功能障碍对药代动力学的影响,肝血流量下降,侧支循环的建立,蛋白质合成减少,生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,肝功能不全患者,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/87二、肝功能障碍对药代动力学的影响肝血流量,7,2024/11/18,8,吸收,药物,胃肠道,血液,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/88 吸收药物胃肠道血液XX肝功能障,8,2024/11/18,9,“,门静脉,-,体静脉,”,侧枝循环的建立,口服药物,肠道吸收 门静脉肝脏代谢,50%,75%,体循环全身组织器官,肝硬化时,Fig 1a-normal anatomy,FIG 1b-The architecture,of intrahepatic shunt,Fig 1c-The extrahepatic,shunt,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/89“门静脉-体静脉”侧枝循环的建立肝硬化时,9,2024/11/18,10,具有,“,肝首过消除效应,”,的药物,如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维拉帕米、地尔硫卓、,“,他汀,”,类,(,生物利用度,20%),、硝苯地平、尼群地平,(,30%),、利多卡因等,药物效应变化增强：,1,多数口服药物生物利用度增加,2,“,肝首过效应,（,liver first pass effect,),”,减小,药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至,200%,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/810具有“肝首过消除效应”的药物药物效应变,10,2024/11/18,11,低蛋白血症,：,效应结果,：,高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高,Vd,低疗效显著影响 毒副反应,低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,肝硬化时游离型药物浓度改变（,%,）,分布,高胆红素血症,：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争,结合白蛋白，使血液中,游离药物浓度,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/811低蛋白血症：肝硬化时游离型药物浓度改变,11,2024/11/18,12,代谢,摄取 代谢消除,t,1/2,药效增强、药物蓄积,肝功能不全对药动学最重要的影响环节,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/812 代谢摄取 代谢消除 肝,12,2024/11/18,13,肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：,经代谢灭活的药物,：肝脏疾病可能导致清除半衰期延长，引起药效增强或者毒性反应,利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等,经代谢活性增强的药物,：肝脏疾病可能导致药效明显减弱,泼尼松、可的松、维生素,D3,、环磷酰胺等,某些具有活性代谢产物的药物,：肝脏疾病可能导致药效相应减弱,依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等,代谢产生毒性代谢物,：活性物质生成减少,异烟肼,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/813肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：XX,13,2024/11/18,14,排泄,经胆道排泄的药物特点：,可主动分泌,药物是极性物质,相对分子量,300,（,5000,以内），,500,左右胆汁排泄率高,胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一,肝肠循环：延长药物作用的时间,胆汁清除率,胆汁流量,胆汁药物浓度,血浆药物浓度,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/814 排泄经胆道排泄的药物特点：胆汁清,14,2024/11/18,15,效应变化,：,肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄,胆汁排泄,药物体内蓄积,肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/815效应变化：肝病状况下，胆道感染时抗生,15,2024/11/18,16,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/816 不同肝脏疾病对药代动力学的影响XX肝,16,2024/11/18,17,肝功能障碍患者药动学相关问题：,肝功能障碍与肝清除率,不同肝脏疾病对药代动力学的影响,肝功能损害程度与药物清除的关系,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/817肝功能障碍患者药动学相关问题：肝功能,17,2024/11/18,18,1,肝清除率,CL,H,CL,H,=QER=Qf,u,CL,int,/(Q+f,u,CL,int,),Q,：肝血流量,ER,：肝抽提率,f,u,：游离药物分数,Cl,int,：肝脏内在清除率,(,肝药酶活性、肝内药物转运速率,),2,肝清除率,CL,H,的意义,肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标,影响因素：,肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率,/,肝药酶活性,肝功能障碍与肝清除率,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/8181 肝清除率CLH 肝功能障碍与肝,18,2024/11/18,19,肝功能损害程度与药物清除的关系,肝功能损害程度的评估：一般根据肝病患者的,临床表现、实验室检查,来评估严重程度。,Child,分级法：,1964,年,Child,根据肝病患者的,3,项临床指标,（,腹水、神经症状、营养状态,）,及,2,项实验室检查指标,（,胆红素、白蛋白,），,将严重度分为,A,、,B,、,C,三级,Child-Pugh,分级法：,1973,年，,Pugh,在,Child,分级的基础上，,去掉营养状态,，加入,凝血酶原时间,一项，将严重度分为轻、中、重三度。,目前临床使用的是,Child-Pugh,分级法,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/819 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功,19,2024/11/18,20,Child-Pugh,分级法,共,5,项指标，每项,3,分，总分,15,分,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/820Child-Pugh分级法共5项指标，,20,2024/11/18,21,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低,不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致,情形一,：下降慢且程度较小,CYP2D6,葡萄糖醛酸转移酶,中、重度肝损时才降低,重度肝损时尚有,50%,以上,情形二：,降低快而明显,CYP3A4,、,CYP2C19,轻度肝损时明显降低,重度肝损时保留不到,20%,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/821肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率,21,2024/11/18,22,严重肝病可以影响药物的浓度,-,效应反应，表现在：,敏感性增加：,麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药,反应性降低：,髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响,肾衰风险增加,：,ACEI,及非甾体类抗炎药引起,三、肝功能障碍对药物反应性,/,药效学的影响,肝性脑病患者,苯二氮卓类,常规剂量即可诱发肝昏迷：,血脑屏障功能减退；,异常代谢产物（氨、硫醇、短链脂肪酸）使脑神经细胞敏感性增加；,脑内抑制性神经递质受体（,GABA,）数目增加,这类患者也不应使用,巴比妥类和水合氯醛,镇静催眠药,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/822严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，,22,2024/11/18,23,严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝性脑病；,类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用。,麻醉镇痛药：,抗凝药：,慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时,VitK,依赖的凝血因子合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/823严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱,23,2024/11/18,24,肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：,髓袢利尿剂反应低，效果差；,宜采用保钾利尿药螺内酯：,因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；,不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；,不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。,利尿药：,XX肝功能障碍患者合理用药,2023/10/824肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：利尿药,24,2024/11/18,25,四、肝功能障碍时的,6,项用药原则,肝功能障碍对药物的影响主要是：,在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低,具有首过消除效应的药物：生物利用度增大,蛋白结合降低、游离药物浓度升高,药物胆汁排泄减少、减慢,Cmax,和,AUC,增大,药