洛泊术中喷洒课件

*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,学术部,CAIP,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,学术部,CAIP,1,注射用洛铂,海南,长安,学术部,康曌,与术中喷洒,一、问题的客观存在,食管癌术后亚临床病灶的客观存在,根治术后局部或区域复发：40%,复发的时间：2年内,转移复发的部位,淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结,消化道：吻合口、食管残端、残胃,Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013,NSCLC术后亚临床病灶的客观存在,IA期NSCLC术后复发率 30%,复发时间 2年内,5ySR 67%,I期NSCLC术后复发率 56.8%,复发时间 1年内,II期IIIA期NSCLC术后复发率-,更高！!！,胃癌术后的复发和转移,(30-80%),腹膜转移,50%,左右,;,局部复发,25.9%,（残胃、术野及区域淋巴结）,;,第,16,组淋巴转移,21.3-39.0%;,血行转移（肝脏转移,)14.7%;,术后亚临床残留灶的客观存在,陈峻青,.,胃癌根治术后复发形式和方法选择,.,中国实用外科杂志,1995,15(12):709,朱正纲,.,胃癌术后复发的外科综合治疗,.,中华胃肠外科杂志,2003,6(6):357-359,术后亚临床残留灶的客观存在,大肠癌术后复发和转移,(40,70%),肝转移,大肠癌肝转移高达,50%,，尸检可达,60-71%,。,局部复发,临床报道为,10-31%,尸检报道为,33%,。,邵永孚,.,大肠癌切除吻合术后局部复发因素分析,.,中国实用外科杂志,1995,15(7):402-403,梁君,万德森等,.,结直肠癌根治术后复发转移的多因素分析,.,癌症,2004,23(5):564-567,蔡善荣,郑树,1325,例大肠癌术后转移和复发的多因素分析 中华普通外科杂志,03,18(10),术后亚临床残留灶的客观存在,术后微残留病变的三个来源(SugarBaker),T3或T4期肿瘤的浆膜侵润;,手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞;,癌组织中失去的血液进入胸腹腔内.,New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy Cancer Therapy 2004 Vol 2,79-84,从微观角度看，标准根治性手术不可能达到清除所有肿瘤细胞的效果，RT-PCR微小癌灶检出率更高,常规组织学 12.7%19/150,RT-PCR 30.0%45/150,1.Raj GV,Moreno J G,Gomella LG.Utilization of polymerase chain reactiontechnology in the detection of solid tumors J.Cancer,1998;82(8)14192,2.Dorudi S,Kinrade E,Marshall NC,et al,.Genetic detection of lymphnodemicrometastasis in patients with colorectal cancer J.Brit J Surg,1998；85(1)98,小 结,进展期癌种根治术后仍有残留病灶,-亚临床残留,二、问题的特点,亚临床残留灶的生物学环境及特征,（术后的胸腹腔是残留癌细胞生长的良好环境）,手术创伤,生长因子血小板活化因子炎症介质增加,免疫低下,原发病灶对转移癌的抑制消失,肿瘤细胞,殖增速快,亚临床残留灶的生物学特征,Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983,Fisher,的著名动物实验（,University of Pittsburgh),原发灶切除后24小时内残留癌细胞就会发生动力学的改变，,细胞负荷降低增殖比率升高，大量的G0期细胞进入增殖期，,并呈现加速增殖的态势，一周后即可增长为肉眼可见瘤灶,原发灶切除后,7天内,，残留癌细胞对腔内化疗最敏感，是进行,化疗的最理想时间,亚临床残留灶的生物学特征,Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983,腔内化疗越早，对癌细胞细胞动力学影响越大,Fisher,的著名动物实验（,University of Pittsburgh),切除术,3,天以后腔内化疗时，需要用较高剂量才能达到,3,天内较低剂量的效果（细胞动力学指标）,亚临床残留灶的生物学特征,Qadri SS,的实验（,Cork University Hospital,）,原发肿瘤切除后,局部继发肿瘤和转移灶生长加速。另外继发肿瘤比原发肿瘤更具有浸润性。有力证明了手术切除后残留病灶生长加速,.,Qadri SS Ann Thorac Surg.2005 Sep;80(3):1046-50;discussion 1050-1,亚临床残留灶的生物学特征,手术去负荷带来的质变（靶目标）,高增殖比率对药物敏感,机会窗时间紧迫,理论基础依据,A,影像可见实体瘤,各时相细胞比率,术后一周以后各时相细胞比率变化动向,术后一周内,各时相细胞比率,理论基础依据,B,常用药物：铂类、5-Fu、ADM 对G0期细胞几乎无作用,理论基础依据,C,（肿瘤细胞耐药的因素）,细胞动力学所致的耐药,生化原因所致的耐药（例：肿瘤异质性导致的自发耐药细胞，机率为,10,-6,10,-7,）；,药理学原因所致的耐药（例：肿瘤细胞内有效药物浓度不足，持续作用时间不够）。,小 结,术后残留病灶发生了质变,增殖迅速,-,对药物敏感,打开了机会窗,-,但转瞬即逝,三、解决方案-术中喷洒,全身化疗-推迟数周,口服化疗-延迟10天左右,术中埋植-中人氟安需肝功酶活化，局部刺激大,常规解决方案-存在缺陷,术中喷洒的优势,术中第一时间给药，抓住肿瘤对药物最敏感（快速增殖）的机会窗；,抗肿瘤药物与手术切口直接接触,局部药物浓度高，,血液药物浓度低，全身毒副作用小,预防局部复发和控制癌性腔内积液的作用显著,国内外无标准方案,如何选择化疗药物,药物必须具备的特性：,肿瘤细胞对该药物是敏感的，且,IC50,值小,水溶性好,不需要活化,无局部刺激性(PH值),作用机制明确，为细胞周期非特异性药物,常用局部化疗药物,药物,水中溶解度,PH,值,作用机制分类,劣势,5-FU,8mg/mL,PH,值,9,A,需肝功酶活化,吡柔比星,易溶,PH,值,5.06.5,B,局部刺激性大,盐酸氮芥,极易溶解,PH,值,3.04.0,B,局部刺激，粘连,顺铂,1 mg/mL,PH,值,5.57.5,B,溶解度低，生物利用度差,卡铂,1,6,mg/ml,PH,值,5,.0,7,.0,B,对部分肿瘤细胞不敏感,A:,细胞周期特异性药物,B:,细胞周期非特异性药物,最佳药物？-洛铂,洛铂具有术中喷洒的特性吗？,对肿瘤细胞敏感？,直接破坏DNA结构和功能的细胞毒性药物？,水溶性好，组织渗液即可溶解？,无化学刺激性？,作用时间快，分布半衰期短？,26,四、洛铂简介,27,洛铂的引进、消化吸收、再创新,德国,ASTA Medica,原研；,2004,年,9,月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权,获得独家生产经营专利（,ZL94106670.3,）和一类新药证书；,2005,年,9,月获,SFDA,生产批件，,50mg,规格上市；,2007,年,4,月被遴选为国家十一五,“,863,计划,”,重点科技攻关项目；,2008,年,3,月获,SFDA,补充申请生产批件，,10mg,规格上市；,2008,年,10,月获,SFDA,扩大适应症临床研究批件；,2009,年,11,月被遴选为国家医保产品；,2011年12月被遴选为贵州省重大科技专项；,2012年9月被遴选为国家十二五重点科技,攻关项目。,洛铂对肿瘤细胞敏感,头部,脑胶质瘤,鼻咽癌,喉癌,口腔癌,胸部,肺癌,乳腺癌,食道癌,纵隔肿瘤,恶性胸膜间皮瘤,腹部,胃癌,肝癌,胆管癌,胰腺癌,结直肠癌,生殖,睾丸癌,前列腺癌,宫颈癌,卵巢癌,子宫内膜癌,泌尿,肾癌,膀胱,输尿管,血液,慢粒,淋巴瘤,四肢,骨肉瘤,皮肤,黑色素瘤,分类,通用名,化学名,载体配基,离去基团,第,1,代,顺铂,顺,-,二氯二氨合铂,二氨基,氯离子,第,2,代,卡铂,顺,-1,1-,环丁烷羧酸,二氨合铂,二氨基,环丁烷羧酸,第,2,代,奈达铂,顺,-,乙醇酸二氨合铂,二氨基,乙醇酸,第,3,代,奥沙利铂,顺,-,反式,(,1,2-二氨环己烷,),草酸合铂,二氨环己烷,草酸,第,3,代,洛铂,顺,-1,2-,二氨甲基环,丁烷乳酸合铂,二氨甲基环丁烷,乳酸,-洛铂离去基团为乳酸，结构稳定，接近人体正常代谢产物，水溶性好，对人体刺激性小；,结构特征,30,理化性质,微溶：系指溶质,1g,（,ml,）能在溶剂,100-,不到,1000ml,中溶解,略溶：系指溶质,1g,（,ml,）能在溶剂,30-,不到,100ml,中溶解,铂类,通用名,水中溶解度,溶解度,酸碱度,第,1,代,顺铂,1mg/ml,微溶,5.5,7.5,第,2,代,卡铂,16mg/ml,略溶,5.0,7.0,第,2,代,奈达铂,10mg/ml,略溶,5.1,第,3,代,奥沙利铂,8mg/ml,微溶,5.0,7.0,第,3,代,洛铂,12mg/ml,略溶,6.0,8.0,-洛铂溶解度优于奥沙利铂及顺铂，以5ml注射用水即能将50mg洛铂完全,溶解，在胸腹膜表面不易形成粟粒样结节，物理刺激性小。,-洛铂酸碱度最接近于人体PH值，对人体化学刺激性小。,31,Adduct,作用机制-,直接细胞毒性药物,Pt()A,2,X,2,Pt()A,2,X,2,Pt()A,2,(H,2,O),2,2+,DNA/Pt()A,2,Cellular membrane,Nuclear membrane,Transmembrane,Dissociation,Migration,+,2X,-,(X,2,2-,),+2H,2,O,Pt()A,2,DNA,-,DNA,-,32,药代动力学,参数,(24h),顺铂,卡铂,奈达铂,奥沙利铂,洛铂,血浆蛋白结合率,%,90,35,7,75,25,尿液排泄量,%,19-34,67,44,50,70,洛铂 t1/2B 2.2h,洛铂分布半衰期短，组织分布快，作用快！,术中喷洒理想药物特点,洛铂与该特点吻合度,对肿瘤敏感,直接细胞毒性药物,水溶性好，组织渗液即可溶解,分布半衰期短、作用快,无化学刺激性,-洛铂是术中喷洒药物首选！!,总 结,局部用药文献集锦,1.洛铂与顺铂腹腔灌注治疗胃肠道肿瘤比较分析李成浩,马英桓