进展期胃癌术前新辅助化疗研究进展及病例分享课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,进展期胃癌新辅助化疗研究进展及病例分享,进展期胃癌新辅助化疗研究进展及病例分享,1,诞生背景,如何提高进展期胃癌的手术,切除率及术后生存率,进展期胃癌术后,5,年生存率仅为,30-60%,进展期胃癌比例高达,60%-80%,胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,辅助治疗,(,化疗、放疗、生物细胞治疗、免疫治疗,),新辅助化疗,诞生背景如何提高进展期胃癌的手术进展期胃癌术后5年生存率仅为,2,理论依据,临床应用,疗效评价,及副作用,术后疗效,及并发症,新辅助化疗,用药途径,用药疗程,手术时机,主要内容,适应症,理论依据临床应用疗效评价术后疗效新辅助化疗用药途径用药疗程主,3,理论依据,1982,年,Feri,首先提出新辅助化疗理念,新辅助化疗,是指在恶性肿瘤局部治疗，手术或放疗前给予的全身或局部治疗，也称术前化疗。,理论依据：,1.,肿瘤生长模式遵循,Gompertzian,曲线，即开始时肿瘤增殖细胞多，肿瘤呈指数生长；当肿瘤达到一定体积后，引起缺氧、缺血、坏死、增殖细胞减少，倍增时间延长，曲线趋向平坦。,2.,临床上肿瘤被发现时大多处于低生长的状态，这时对细胞周期特异性药物的敏感性较低。,3.,根据,Skipper,的细胞杀灭一级动力学理论，一次性大剂量给药杀伤癌细胞后能诱使,G0,期细胞进入增殖期，这时肿瘤细胞对周期特异性药物的敏感性就显著提高。,因此，在手术切除肿瘤病灶前给予化疗药物，不但能杀灭微小转移灶，降低术后复发转移率，而且对原发灶也有杀伤作用。,理论依据1982年Feri首先提出新辅助化疗理念,4,临床应用,时间,研究者,入选对象,化疗方案,结果,1989,年,Wlike,等（首例胃癌新辅助化疗研究）,腔镜下探查无法手术切除的进展期胃癌患者,34,例,依托泊苷,阿霉素 顺铂,33,例再手术并根治性清扫淋巴结,2002,年,Elliot-Newma,等,局灶性进展期胃癌患者,22,例,伊立替康（,CPT-11,）,顺铂,18,例根治性手术,2003,年,Ott K,等,进展期胃癌患者,40,例,顺铂,氟尿嘧啶 亚叶酸钙新辅助化疗后给予多西紫杉醇,20,6,的患者由原先的稳定状态达到部分缓解状态，,5,9%,的患者由部分缓解状态达到完全缓解状态,临床应用时间研究者入选对象化疗方案结果1989年Wlike等,5,进展期胃癌术前新辅助化疗研究进展及病例分享课件,6,进展期胃癌术前新辅助化疗研究进展及病例分享课件,7,适应症,研究者,观点,詹文华等（,2005,年）,主要适用于局部晚期胃癌，侵犯胃壁深度为,T3,T4,，估计手术难以切除或达不到,R0,切除的患者，,对于肿瘤广泛转移或扩散，如腹膜播散、肝多发性转移、后腹膜腹主动脉旁淋巴结转移超过,5,枚等，即使行术前化疗也基本无手术可能。,Cunningham D,等（,2010,年）；刘天舒等（,2012,年）,胃癌姑息化疗所获得的生存期在不断被延长，姑息一线化疗（,5-FU,类、铂类、紫杉类药物等）已明确带来生存获益，姑息二线化疗（多西他赛、伊立替康等）的生存价值也逐渐得到肯定。,季加孚（,2005,年）,对于已有远处转移、但可耐受化疗的患者，补救化疗可能给部分患者提供手术机会而转为围手术期化疗。,对于进展期胃癌患者，什么样的病人适合新辅助化疗？,适应症研究者观点詹文华等（2005年）主要适用于局部晚期胃癌,8,适应症,适应症,9,化疗方案,ECF,方案,表柔比星（,EP,）、顺铂（,CDDP,）、,5-Fu,FCA,方案,5-Fu,、顺铂（,CDDP,）、阿霉素（,ADM,）,FOLFOX,方案,5-Fu,、亚叶酸钙（,CF,）、奥沙利铂（,OXA,）,FAM,方案,5-Fu,、阿霉素（,ADM,）、丝裂霉素（,MMC,）,EOX,方案,表柔比星（,EP,）、奥沙利铂（,OXA,）、卡培他滨,DCF,方案,多希紫衫醇、顺铂（,CDDP,）、,5-FU,SOX,方案,奥沙利铂（,OXA,）、替吉奥（,S-1,）,EEP,方案,表柔比星（,EP,）、依托泊苷、顺铂（,CDDP,）,XELOX,方案,奥沙利铂（,OXA,）、卡培他滨,目前新辅助化疗的方案纷杂，具体使用何种化疗方案？,化疗方案ECF方案表柔比星（EP）、顺铂（CDDP）、5-F,10,化疗方案,化疗方案,11,化疗方案,化疗方案,12,手术时机,新辅助化疗手术时机的选择应当考虑所用的药物,、,方案,、毒副反应、化疗疗效及影像学或病理学评估及患者的自身情况，不同的化疗方案，其药物的作用机制、药效和不良反应不同，都会影响到手术时机的选择。,邵永孚，吴铁成等（,2008,年）,术前行新辅助化疗,2,个周期术后组织学检查显示有明显的肿瘤坏死性改变；超过,3,个周期肿瘤缩小则不明显；化疗超过,4,个周期肿瘤反而有增大的趋势。,Sakuramoto S,等（,2007,年）,新辅助化疗绝不能超过,3,个月,季加孚（,2012,年）,患者从停止治疗到手术的间隔也不宜过长，其可在化疗后,3,6,周内恢复，如患者一般情况允许，以,3,4,周左右为佳。,新辅助化疗后，何时选择手术？,手术时机新辅助化疗手术时机的选择应当考虑所用的药物、方案、毒,13,用药途径,操作简单、经,济，药效持续,时间长且稳定,药物直接作用,于肿瘤血管内,皮细胞，局部,药物浓度高，,全身副作用小,穿刺部位出血、,导管阻塞、空,气栓塞、血栓,等,作用于腹腔,全身副作用,小,方便、可控性,强，毒副反应,小，耐受性良,好,静脉用药,动脉用药,腹腔用药,口服用药,张自森等（,2012,年）,46,例进展期胃癌患者采用腹腔热灌注顺铂联合卡培他滨治疗腹腔积液,李国立,、黎介寿,等（,2012,年）,动静脉结合的,FLEP,疗法（静脉缓慢注射,5-Fu,与亚叶酸钙，动脉局部注射足页乙苷和顺铂），结果显示局部作用非常剧烈，化疗有效率超过,80%,张婧等（,2013,年）,比较了,SOX,方案和,XELOX,方案，结果显示,SOX,有效率较高且不良反应轻,用药途径操作简单、经药物直接作用作用于腹腔方便、可控性 静,14,疗效评价及副作用,新辅助化疗的疗效评价主要包括原发肿瘤、淋巴结和转移灶，肿瘤缩小程度及手术切除标本的病理组织学观察等，但最终仍以能否延长生存期为准。,新辅助化疗后原发病灶的评估根据,2000,年,RECIST,标准评估：完全缓解（,CR,）,:,所有可测量病灶消失；部分缓解（,PR,）：单径可测量病灶缩小,30%,。疾病稳定（,SD,）：减小,30%,或增大,20%,；疾病进展（,PD,）：增大,20%,，或出现新病灶。有效率为,CR+PR,。,为什么选用,RECIST,标准？何为,RECIST,标准,新辅助化疗后，如何对其疗效进行评价？有何副作用？,疗效评价及副作用新辅助化疗的疗效评价主要包括原发肿瘤、淋巴结,15,疗效评价及副作用,1979,年,WHO(World Health Organization),确定了实体瘤双径测量的疗效评价标准。,RECIST,标准,(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors),首次在,1999,年美国的,ASCO,会议上介绍，并于同年的,JNCI,杂志上正式发表。,双径测量以最大径（,a,）及其最大垂直径（,b,）的乘积代表肿瘤面积,WHO,标准,疗效评价及副作用1979年WHO(World Healt,16,疗效评价及副作用,RECIST,标准,单径测量法：以肿瘤最大径（,a,）的变化代表肿瘤体积的变化,疗效评价及副作用 RECIST标准单径测量法：以肿瘤最大,17,疗效评价及副作用,肿瘤的直径（,RECIST,）、面积变化,(WHO),和肿瘤体积的关系,直径 面积 体积缓解 减少,30%,减少,50%,减少,65%,减少,50%,减少,75%,减少,87%,进展 增加,12%,增加,25%,增加,43%,增加,20%,增加,44%,增加,75%,增加,25%,增加,56%,增加,95%,增加,30%,增加,69%,增加,120%,PR,PD,疗效评价及副作用肿瘤的直径（RECIST）、面积变化(WH,18,疗效评价及副作用,疗效评价的辅助工具：,CT MRI,超声胃镜,PET-CT,药物基因检测,组织病理报告,CT,是最常用的手段，,CT,对,T,分期主要依据转移淋巴结的大小，密度等加以辨别。,超声胃镜在对,T,分期的诊断评价中有相应的优势，可以判定有无淋巴结转移。,MRI,及,PCT-CT,等在胃癌术前分期中目前应用较少，,PET-CT,在排查肿瘤是否有其他部位转移方面有不可替代的优势。,氟尿嘧啶代谢相关基因,TS,DPD,低表达者对化疗敏感，目前可根据药物相关基因检测对敏感性药物进行选择，从而指导临床化疗方案的制定。,对于新辅助化疗手术的病理标本，,NCCN,指南,2015,版有规定,疗效评价及副作用疗效评价的辅助工具：CT MRI 超声,19,疗效评价及副作用,新辅助化疗所致的毒副作用主要包括：,胃肠道反应：如恶心、呕吐及腹泻等；,血液学毒性反应：如白细胞或中性粒细胞减少，血小板减少等；,神经系统反应：如出现手足麻木和局部感觉障碍等。,常见的胃肠道反应经过止吐对症治疗后均可环节，血液学毒性反应则通过注射重组人粒细胞集落刺激因子或重组人血小板生成素后均可恢复至正常。,2009,年 张军，张菁等研究发现适当减少化疗药物剂量及延长用药时间可减轻毒副反应。,疗效评价及副作用新辅助化疗所致的毒副作用主要包括：2009年,20,术后疗效及并发症,时间,研究者,研究方案,结果,2010,年,曲建军等,实验组给予紫杉醇联合,FOLFOX4,方案，,2,周,1,周期，,3,周期后采用,RECIST,标准评估，,24,周后行手术治疗，术前评估为疾病进展者，术后改为,ECF,方案,实验组的临床,RR,为,66.7%,，,R0,切除率（,82.1%,）明显高于对照组（,59.0%,）。,2013,年,Molina,等,分析了,40,例新辅助化疗的胃癌患者,32,例接受了胃癌根治术，,R0,切除率为,80%,，,57.5%,达到了病理降期，,17.5%,病理完全缓解。,结论：新辅助化疗能改善胃癌的病理反应并实现肿瘤根治性切除。,术后疗效及并发症时间研究者研究方案结果2010年曲建军等实验,21,术后疗效及并发症,时间,研究者,研究方案,结果,2011,年,Li ZY,等,对,377,例胃癌病人行新辅助化疗手术安全性回顾性分析,FOLFOX7,方案的新辅助化疗组合直接手术组病人的术后并发症发生率分别为,17.2%,和,10.0%,，病死率分别为,0,和,0.7%,。无统计学意义。,2008,年,贺岭风等,对,5,个随机对照研究实验（,838,例）进行了,Meta,分析,结论显示两组间手术切除率,、,治愈率，,1,年、,5,年生存率差异无统计学意义。结果：新辅助化疗疗效并不优于单纯手术。,有些患者进行一段时间的新辅助化疗后局部病灶进展，延误了手术机会。,术后疗效及并发症时间研究者研究方案结果2011年Li ZY等,22,问题,NCCN,指南给出的新辅助化疗适应症及一线化疗方案是否适合亚洲人群，我国目前对于其适应症及标准的化疗方案尚未确定，如何选择？,新辅助化疗在胃癌中的反应率与其他肿瘤相比仍较低，对于化疗方案的选择及给药途径仍值得探索，如何更有效的评价化疗敏感度？,新辅助化疗作为综合治疗的手段之一，必然会与肿瘤的手术,、,放疗以及近年来出现的生物治疗如基因治疗 免疫治疗,、,分子靶向药物治疗相结合，如何结合？,对于新辅助化疗失败肿瘤进展的患者怎样采取有效的补救化疗措施？,问题NCCN指南给出的新辅助化疗适应症及一线化疗方案是否适合,23,病例分享,患者，男，,61,岁,主,诉：腹胀,1,月余，加重,3,天,既往史：患高血压,5,年，血压最高,160/90mmHg,口服药物（具体药物不详），血压稳定于,