白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用课件

单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用,白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用,1,01,02,目录,CONTENT,白蛋白紫杉醇的作用机制及优势,延时符,白蛋白紫杉醇在晚期胃癌中的应用,0102目录CONTENT白蛋白紫杉醇的作用机制及优势延时符,01,延时符,白蛋白结合型紫杉醇的,作用机制及优势,01延时符白蛋白结合型紫杉醇的,紫杉类药物研发历程,紫杉醇发现,紫杉醇开始研究,紫杉醇获得,FDA,批准,多西紫杉醇,白蛋白结合型紫杉醇上市,1967,年,2018,1983,年,1992,年,1996,年,2005,史清文,.,天然药物化学史话：紫杉醇,J.,中草药,.2011.42(10):1878-1884,Kingstone D G I,et al.The taxane.diterpenoidsJ.Prog Chen Org Nat Prod,1993,61:1-206,紫杉类药物研发历程紫杉醇发现紫杉醇开始研究紫杉醇获得FDA批,4,84%,降低疗效,增加毒性,使用不便,延时符,紫杉醇及多西紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度,不溶于水,需要,使用,助溶剂,（如聚乙烯蓖麻油等），从而会导致,传统紫杉类药物存在局限性,超敏反应,增加骨髓抑制,增加神经毒性,助溶剂包裹紫杉醇,降低生物利用度,助溶剂影响合并药物疗效（如蒽环类）,需要激素、抗过敏预处理,需要长时间输注,需要特殊输液装置,84%降低疗效增加毒性使用不便延时符紫杉醇及多西紫杉醇是一种,白蛋白结合型紫杉醇,平均,130 nm,进入血液循环,肿瘤血管内皮细胞,紫杉醇,白蛋白,SPARC,肿瘤间质,gp60,受体,白蛋白,-,紫杉醇复合物,与,SPARC,的结合在肿瘤中累积,SPARC,肿瘤细胞,诱导肿瘤细胞凋亡,细胞膜穴样凹陷和囊泡,与,gp60,受体结合,跨细胞转运,形成囊泡穿过内皮细胞,与,SPARC,结合,进入肿瘤细胞,诱导凋亡,白蛋白结合型紫杉醇的独特作用机制,主动转运，靶向肿瘤,白蛋白结合型紫杉醇平均 进入血液循环肿瘤血管内皮细胞紫杉醇白,6,移植瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇,白蛋白紫杉醇组肿瘤组织中,紫杉醇药物暴露剂量比泰素组高,33%,白蛋白结合型紫杉醇,溶剂型紫杉醇,(nCi/g),紫杉醇,时间（,h,）,Desai et al.,Clin Cancer Res,.2006;12:1317-1324.,肿瘤中白蛋白紫杉醇的,曲线下面积,(AUC),是传统紫杉醇的,1.33,倍,(,P,0.0001),靶向聚集于肿瘤组织,移植瘤小鼠接受等剂量白蛋白紫杉醇和溶剂型紫杉醇白蛋白结合型紫,7,84%,提高疗效,减少毒性,使用方便,延时符,将紫杉醇与白蛋白结合，,解决了溶解性问题,不再,需要,使用,助溶剂,（如聚乙烯蓖麻油等），从而,正常组织浓度低,4,度,骨髓抑制更少,神经病变,恢复快,可,提高剂量,肿瘤组织,浓度高,不用激素、,抗过敏,预处理,输注时间仅需,30,分钟,不需要特殊输液装置,白蛋白结合型紫杉醇的创新优势,84%提高疗效减少毒性使用方便延时符将紫杉醇与白蛋白结合，解,02,延时符,白蛋白结合型紫杉醇,在晚期胃癌中的应用,02延时符白蛋白结合型紫杉醇,白蛋白紫杉醇二线治疗转移性胃癌在日本获批,白蛋白紫杉醇二线治疗转移性胃癌在日本获批,10,Sasaki Y,Nishina T,Yasui H,et al.Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer.Cancer,Sci.2014 Jul;105(7):812-7.,主要终点,:,疾病控制率,(ORR);,次要终点,:,疾病控制率,(DCR),，无进展生存期,(PFS),总生存期,(OS),安全性,研究目的：评估白蛋白结合型紫杉醇二线线治疗不可切除或复发性胃癌的疗效及安全性,年龄,20-74,岁,ECOG PS,：,0-2,分,组织学,:,胃腺癌,经过一次含氟尿嘧啶的治疗并复发或进展,N,=56,白蛋白结合型紫杉醇,260mg/m,2,d1,Q3W,静脉滴注,30,分钟,无需进行预处理,PD,或不可耐受的毒性,白蛋白结合型紫杉醇,二线治疗,不可切除或复发性胃癌,日本批准白蛋白紫杉醇用于胃癌治疗的期研究,Sasaki Y,Nishina T,Yasui H,e,11,显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率,(ORR),白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌,变量,N,%,完全缓解,CR,1,1.9,部分缓解,PR,14,25.9,疾病稳定,SD,17,31.9,疾病进展,PD,21,38.9,未评价,1,1.9,总缓解率,ORR,%,(95%CI,）,27.8,(16.5-41.6),疾病控制率,DCR,%,(95%CI),59.3,(45.0-72.4),Sasaki Y,Nishina T,Yasui H,et al.Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer.Cancer,Sci.2014 Jul;105(7):812-7.,显著提高晚期胃癌患者的客观缓解率(ORR)白蛋白结合型紫杉醇,12,延长晚期胃癌患者的,PFS,和,OS,白蛋白结合型紫杉醇,二线治疗不可切除或复发性胃癌,变量,时间,95%CI,中位无进展生存期,PFS,，月,2.9,2.4-3.6,中位总生存期，月,9.2,6.9-11.4,Sasaki Y,Nishina T,Yasui H,et al.Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer.Cancer,Sci.2014 Jul;105(7):812-7.,延长晚期胃癌患者的PFS和OS白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可,13,不良反应耐受性良好,白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性胃癌,Sasaki Y,Nishina T,Yasui H,et al.Phase II trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel as second-line chemotherapy for unresectable or recurrent gastric cancer.Cancer,Sci.2014 Jul;105(7):812-7.,3,、,4,级不良反应,：,49.1%,患者发生,3,、,4,级中性粒细胞减少，,1,例患者发生,4,级贫血和,9,例患者发生,4,级中性粒细胞减少；,23.6%,患者发生,3,度外周神经病变,不良反应耐受性良好白蛋白结合型紫杉醇二线治疗不可切除或复发性,14,紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐,一线治疗,中国临床肿瘤学会指南工作委员会,.,胃癌诊疗指南,2018.V1.,人民卫生出版社,紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐一线治疗中国临床肿瘤学会指,紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐,二线治疗,中国临床肿瘤学会指南工作委员会,.,胃癌诊疗指南,2018.V1.,人民卫生出版社,紫杉醇在晚期转移性胃癌治疗中的推荐二线治疗中国临床肿瘤学会指,白蛋白结合型紫杉醇,vs,溶剂型紫杉醇,Takashima A,Shitara K,Fujitani K,et al.Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer:an,exploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial.Gastric Cancer.2018 May 31,研究目的：研究,白蛋白结合型紫杉醇二线治疗晚期胃癌,有效性的预测因素,ABSOLUTE,亚组分析,:,二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、,期临床试验,主要研究终点为,OS,，,次要研究终点为,PFS,，,TTF,O,RR,DCR,SD,等,晚期胃癌,（,n=483,）,R,=1:1,白蛋白紫杉醇每周（,w-nab-PTX,）,：,白蛋白结合型紫杉醇,100mg/m,2,，,D1,8,15,Q28d,N=240,溶剂型紫杉醇每周,(w-sb-PTX),：,溶剂型紫杉醇,80mg/m,2,，,D1,8,15,Q28d,N=243,腹膜转移（,PM,）组,无腹膜转移（,no PM,）组,PM,组,no PM,组,白蛋白结合型紫杉醇 vs 溶剂型紫杉醇Takashima A,17,ABSOLUTE,亚组分析,:,二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、,期临床试验,白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的,PFS,在腹膜转移（,PM,）组，白蛋白紫杉醇单周方案获得更高的,ORR,率,40%,，溶剂型紫杉醇,ORR,为,16.4%,（,P=0.0172,）,在,PM,组，中位,PFS,在白蛋白紫杉醇组和溶剂型紫杉醇组分别为,5.7,月和,3.7,月（,HR0.62;95%CI0.46-0.85;P=0.0024,）,Takashima A,Shitara K,Fujitani K,et al.Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer:an,exploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial.Gastric Cancer.2018 May 31,ABSOLUTE亚组分析:二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣,18,白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的,0S,Takashima A,Shitara K,Fujitani K,et al.Peritoneal metastasis as a predictive factor for nab-paclitaxel in patients with pretreated advanced gastric cancer:an,exploratory analysis of the phase III ABSOLUTE trial.Gastric Cancer.2018 May 31,ABSOLUTE,亚组分析,:,二线治疗晚期胃癌的开放、随机、非劣效、,期临床试验,分 组,HR,95%CI,P,PM,组,(w-nab-PTX),vs(,w-sb-PTX),0.63,0.45-0.88,0.0060,分 组,HR,a,95%CI,a,P,PM,组,(w-nab-PTX),vs(,w-sb-PTX),059,0.42-0.83,0.0023,a:,矫正预后因素,在腹膜转移组，白蛋白紫杉醇组的中位总生存为,9.9,月，优于溶剂型紫杉醇组的,8.7,月（,HR0.63;95%CI 0.45-0.88;P=0.0060,）,白蛋白紫杉醇显著延长腹膜转移晚期胃癌患者的0STakashi,19,第,5,版日本胃癌治疗指南推荐：白蛋白紫杉醇用于晚期胃癌二线治疗,胡祥,.,第,5,版日本,胃癌治疗指南,拔萃,.J,中国实用外科杂志,.2018.38(4):396-406,日本胃癌学会。胃癌治疗指