Turner综合征课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2018/7/23,#,Turner,综合征,Turner综合征,1,Turner,综合征,(Turner Syndrome,TS),先,天性卵巢发育不全综合,征，,Turner,在,1938,年首先描述，也称,Turner,综合征,。,全部或部分体细胞中一条,X,染色体部分或完全缺失所致。,唯一的出生后能存活的完全单体病人。,最常见的人类染色体异常疾病之一。,发生率为新生婴儿的,10.7/10,万或女婴的,22.2/10,万,Ulrich O.Am J Hum Genet,1949,1:179,Turner HH.Endocrinology,1938,23:566-574,Turner综合征(Turner Syndrome,TS),2,病 因,单一的,X,染色体来自母亲，失去的,X,染色体由父亲的精母细胞性染色体不分离造成。,在某些条件下，细胞中的染色体组可发生数量或结构上的改变，这种改变称染色体异常,病 因单一的X染色体来自母亲，失去的X染色体由父亲的精母,3,Lyon,假说,认为,46,，,XX,中的一条,X,染色体失活,TS,患者表型不是,X,单体造成的（,45,，,XO,缺失的是失活的,X,），这也是,45,，,XO,能存活的原因。,但失活的,X,染色体并非所有的基因都失活，,拟常染色体区（,PAR pseudo autosomal region,）的基因并不失活，这些未失活的基因在性腺发育的调控中可能发挥着作用,。如果基因的数量有了改变，那么基因的产物（如酶、肽链等）的量也随之发生相应改变，即产生基因的剂量效应，因而,X,染色体数目减少、缺失、结构异常都将由于基因的单倍剂量而导致女性性征的异常。,Lyon 假说认为 46，XX 中的一条 X 染色体失活,4,Turner,综合征的核型,X,单体型,45,X,占,55%,左右，临床表现较典型。,嵌合型,45,X/46,XX,；,45,X/47,XXX,等。,约,占本征的,25%,，易存活，症状亦较轻。,X,染色体短臂或长臂缺失,46,X,del(Xp),或,46,X,del(Xq,),等,X,染色体长臂或,X,短臂等臂,46,X,i(Xq),或,46,X,i(Xp),环状,X,染色体,46,X,r(X),标记染色体,46,X,mar,Turner综合征的核型X单体型 45,X 占55%左,5,分子基础,X,染色体不同的位点异常可以导致不同的体征，即表现为不完全性,TS,控制身高的基因位于,X,染色体短臂上，具体定位于,p21,的矮小身材同源框（,SHOX,（,short stature homeobox,）基因,(,位于,Xp,及,Y),Xq13,Xq26,决定,TS,的体征,Xp11,、,Xq,近端和,Xq,远端片段决定性腺发育和功能,Xq,末端是端粒（,telomere,）存在的区域,:,Xq,末端的缺失与重组与该类型患者继发性闭经存在密切关系，可能是卵巢早衰的特异性基因区段。,分子基础X 染色体不同的位点异常可以导致不同的体征，即表现为,6,Turner,综合征的临床特征,生长落后,出生身长,/,体重落后，,2,3,岁生长显著缓慢，青春期落后明显，,骨成熟和骨骺融合延迟,，成年身高平均身高,143cm(133,153cm),。,性发育不良,外,生殖器婴儿,型,卵,巢组织为条束状纤维替,代,Turner综合征的临床特征生长落后,7,特殊的躯体的体征,皮肤色素痣、颈短、后发际低、肘外翻、颈蹼、盾形胸、乳距宽等,乳头间距大、乳房及乳头均不发育、,肘外翻,、第,4,或,5,掌骨或跖骨短、掌纹通关手、下肢淋巴,水肿,、肾发育畸形、主动脉弓狭窄等。,智力发育程度不一，寿命与正常人相同。,特殊的躯体的体征,8,TS,患儿的临床表现亦不一致，即,TS,核型与表型之间存在依赖性,TS 患儿的临床表现亦不一致，即TS核型与表型之间存在依赖,9,Turner综合征课件,10,手水,肿,颈蹼,后发际低,盾形胸,/,乳间距宽,肘外翻,色素痣多,手水肿颈蹼后发际低 盾形胸/乳间距宽肘外翻色素痣多,11,4/5,掌骨短,凸指甲,/,小而窄,耳位低,/,耳廓圆,小下颌,高腭弓,膝外翻,4/5掌骨短凸指甲/小而窄耳位低/耳廓圆小下颌高腭弓膝外翻,12,Turner,综合征的生长特征,生长时期,生 长 障 碍,宫 内,宫内发育迟缓,出 生 时,平均身长,48cm,婴 儿 期,3,10th,百分位,儿 童 期,3rd,百分位，缓慢生长,青 春 期,3rd,百分位，,无生长高峰,成 人 期,自然平均身高,143cm,Turner 综合征的生长特征生长时期 生 长,13,253,例中国,Turner,综合征患者的自然生长曲线,中华儿科杂志,2001,；,39,：,141144.,253例中国Turner综合征患者的自然生长曲线中华儿科杂志,14,生长落后的机制,Turner,综合征患儿生长落后的具体机制不清,生长激素（,GH,）分泌异常。,关于,Turner,综合征患儿的,GH,分泌情况存在着争议,SHOX,基因缺陷：与性腺发育不良和矮身材有关。,生长落后的机制 Turner综合征患儿生长落后的具体机制不,15,Turner,综合征患者,GH,分泌状况,19,例,TS,患者生长激素水平,(,可乐定,/,精氨酸,),GH,完全缺乏,9,例,部分缺乏,8,例,正常,2,例,26,例,TS,患者复合刺激试验,GH,分泌低下,12,例,江静，等。实用儿科临床杂志,1997,；,12,：,365367.,宁聪，等。中华儿科杂志,1995,；,33,：,165167.,Turner综合征患者GH分泌状况19例TS患者生长激素水平,16,SHOX(short stature homeobox-containing gene),位于,Xp22,，,Yp11.3,含,7,个,Ex(,外现子,),，表达,SHOXa(292aa)/SHOXb(225aa),表达与染色体失活无关,与骨生长和成熟有关,胚,胎,期在肢,体、咽弓及下颌、,耳高表,达,与胚胎生长有关,骨,纤维母细胞表达最多,与生后生长有关,SHOX,缺陷：发生率,0.03,6%,，为,ISS,重要病因,SHOX,与,Turner,生,长落后,骨,骼特征：肘外翻、掌骨短小、曲腕畸形、高腭弓、颈短等。,Ogata T.J Pediatr Endocrinol Metab.2002;15 Suppl 5:1289-94.,SHOX(short stature homeobox-c,17,性腺发育,女性完整的有功能的两条,X,染色体是维持女性性腺发育及正常卵巢功能所必须的。,正,常胚胎：孕,18,周时，已经有卵原细胞；,孕,20,周时，始基卵泡开始形成；,孕,26,周时，窦前卵泡和窦状卵泡形成。,但,在,Turner,综合征，只能见到少许的卵原细胞。,进入青春期后，由于没有卵泡发育，不能产生性激素，从而导致原发闭经或第二性征发育不全，并不会有青春期生长突增,。,Reynaud K.Fertil Steril.2004;81(4):1112-9.,性腺发育女性完整的有功能的两条 X 染色体是维持女性性腺发育,18,若患儿不具有两条完整的正常染色体,，不论其,X,染色体的长臂还是短臂结构异常，或,X,染色体数目上有增减，,患者均不能保证正常的身高。,分子遗传学研究：,卵巢功能基因定位于,Xp11,及,Xq27-qter,体征的基因定位于整个,Xp,及,Xq21-26,。,若患儿不具有两条完整的正常染色体，不论其X染色体的长臂还是短,19,性腺发育不全的临床表现,青春期：第二性征发育不全、原发性闭经。,成人期：不孕、不育。,但是，,30%,的患者会出现自发的性发育,2,5%,出现自发月经,部分尚有生育能力。,性腺发育不全的临床表现青春期：第二性征发育不全、原发性闭经。,20,Turner,综合征的其他临床表现,35%,的患者伴心脏畸形，最常见的畸形为二叶式主动脉瓣和主动脉缩窄。,25%,的患者有肾脏畸形，如马蹄肾以及肾脏结构异常等。,10,25%,有脊柱侧凸。,代谢综合征亦较为常见。,大部分患儿智能发育正常，有时可伴有不同程度智力低下。,Turner综合征的其他临床表现35%的患者伴心脏畸形，最常,21,thorax,胸膛,metacarpal,掌骨,constriction,缢痕,aorta,大动脉,rudimentary,不发育的,gonadal streak,性索,menstruation,月经,thorax constriction,22,Turner,综合征就诊原因,矮身材,Turner,综合征青春前期，突出的表现为生长发育迟缓。,性发育延迟或原发闭经,成人：不孕、不育,先天畸形：心脏畸形、肾脏畸形等。,Turner综合征就诊原因矮身材,23,特纳综合征诊断,1,、,生长缓慢，骨龄落后；,2,、身高在正常女性生长曲线的第,5,百分位以下。,3,、性幼稚：,B,超多为始基子宫、卵巢呈条索状；,4,、染色体核型为,45XO,，或嵌合型；,5,、部分病人,GH,水平低。,特纳综合征诊断1、生长缓慢，骨龄落后；,24,Turner,综合征治疗目标,增加终身高,矫正躯体畸形,诱导第二性征发育并模拟人工月经周期,Turner综合征治疗目标增加终身高,25,Turner,综合征的治疗,生长激素,联合应用,rhGH,和雄激素,雌激素,Turner综合征的治疗生长激素,26,生长激素,影响,GH,治疗效果的主要因素是,GH,的剂量以及雌激素治疗前,GH,的治疗时间。,TS,患儿对,GH,的治疗反应呈剂量反应曲线，剂量越大，治疗效果越好。推荐剂量为,0.15-0.2IU/(kgd),。,一般认为在患儿的身高位于正常女性生长曲线的第,5,百分位数以下时，即应开始,GH,的治疗，甚至可在,2,岁时开始治疗。,GH,治疗可持续到生长速率,11y),可开始雌激素替代治疗，,模仿正常的性发育过程，促进乳房的发育和女性体征的形成,。分两步，,首先诱导青春期第二性征发育，其后做人工月经周期治疗。,一般讲，开始雌激素治疗后，仍可继续生长,1824,月。,在优先考虑生长的前提下，雌激素应晚用。,若,1213,岁后，仍有明显的身高缺陷，雌激素的治疗应延后进行。,但是过晚使用雌激素会引起相应的的心理社会问题。,因此，开始应用雌激素时应尽可能地保证身高的增长和第二性征的发育。,雌激素应用时间TS患儿13岁(BA11y)可开始雌激素替代,38,雌激素治疗,雌激素治疗前，应评价血清促性腺激素的水平以排除延缓的自发性性发育的可能,若促性腺激素的水平正常，应行盆腔,B,超检查确定性腺的状态。,开始治疗时雌激素的剂量应较小，如倍美力,0.3125mg/d,（,1/61/4,成人剂量），用,612,月；然后每,36,个月逐渐增加剂量至,0.625mg/d,。,根据治疗的反应及,Tanner,分期、骨龄、子宫的生长情况调整剂量，持续治疗,12,年。,第一次阴道出血发生后或雌激素治疗已经,1224,个月考虑建立月经周期时，开始加用孕激素如安宫黄体酮。,雌激素治疗雌激素治疗前，应评价血清促性腺激素的水平以排除延缓,39,小 结 （,1,）,Turner,综合征患者核型复杂多样，根据染色体核型分析，可将其分为,4,种类型：,45,X,单体,嵌合体,X,染色体结构异常,含有,Y,染色体或来源于,Y,染色体的片段,小 结 （1）Turner综合征患者核型,40,小 结 （,2,）,生长落后可能是青春前期,Turner,综合征患者的唯一临床表现。,部分单纯矮身材（不伴特殊体征）的患儿存在染色体异常。,青春前期的生长落后女性患儿应常规进行染色体核型分析，以排除染色体异常，指导治疗。,小 结 （2）生长落后可能是青春前期Turner综,41,临床中注意,若,女性,的身高小于正常生长曲线的第,3,百分位数或低于正常,2SD,，同时有可疑的,TS