胆汁淤积性肝病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,胆汁性肝硬化,内,4-,弓艳霞,1,胆汁性肝硬化,简介,形成原因：,胆汁分泌或排泄障碍,胆汁成分,:,胆红素,胆汁酸,胆固醇,2,简介形成原因：胆汁分泌或排泄障碍2,衰老红细胞破坏,血红蛋白,200250mg,“,旁路性,”,胆红素,非衰老红细胞来源,15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦,与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肠道,原胆元,小部分尿胆原（约,020%,）,体循环,尿胆素,粪胆素,Z,蛋白,Y,蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,肾脏,尿胆元,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,肝细胞,3,衰老红细胞破坏“旁路性”胆红素非酯型胆红素与血浆白 蛋白结,4,4,胆汁淤积病变的部位,肝细胞,胆管,胆汁酸,病原微生物,药物,激素,PFIC,BRIC,ICP,原发性胆汁性肝硬化,囊性纤维化,原发性硬化性胆管炎,胆结石,肿瘤,5,胆汁淤积病变的部位 肝细胞胆管胆汁酸5,分类,肝内胆汁淤积性,肝内细小胆管,免疫相关,原发性,.,胆汁性肝硬化,肝外胆管梗阻性,肝外胆管梗阻,继发性,.,6,分类肝内胆汁淤积性 肝内细小胆管胆汁性肝硬化肝外胆管梗阻性6,原发性胆汁性肝硬化,(PBC),7,原发性胆汁性肝硬化(PBC)7,自身免疫性肝病,1,自身免疫肝炎（,AIH,）,2,原发性胆汁性肝硬化（,PBC,）,3,原发性硬化性胆管炎,(PSC,）,8,自身免疫性肝病1自身免疫肝炎（AIH）2原发性胆汁性肝硬化（,Ahrens,等于,1950,年命名,与自身免疫有关,累及,肝内小胆管,系统,慢性进展性胆汁淤积性肝脏疾病,好发于中老年妇女,高发年龄：,35-65,岁,男,VS,女,:1 VS 9,PBC,简介,9,Ahrens等于1950年命名PBC简介9,原发性胆汁性肝硬化（,PBC）,总胆管,Duodenum,肝内小胆管的破坏,10,原发性胆汁性肝硬化（PBC）总胆管Duodenum肝内小胆管,PBC,的发病机制为胆小管炎症导致胆汁排泄受阻。由于胆小管炎症，临床初期即有血清中,ALP,和,-GT,的明显升高，而,ALT,、,AST,只是轻中度升高，随着病情发展，胆汁成分（如胆汁酸、胆固醇、胆红素）在血液中潴留，进而出现血清中相应成分的升高，因此本病黄疸发生缓慢。,发病机制,11,PBC的发病机制为胆小管炎症导致胆汁排泄受阻。由于胆,目前认为引起肝内胆管破坏的原因主要是自身抗原即丙酮酸脱氢酶二氢硫辛酰胺转乙酰酶（,PDC-E2,）与自身抗体相互作用的结果。,PDC-E2,抗原不仅存在于线粒体中，也存在于,PBC,患者胆管的上皮细胞膜中，胆管的上皮细胞膜上的,PDC-E2,与血清中的,AMA,结合导致胆管上皮细胞的破坏。,AMA,分,M1,M9 9,个亚型，而,M2,亚型为,PBC,的特异性致病抗体。,发病机制,12,目前认为引起肝内胆管破坏的原因主要是自身抗原即丙酮酸脱氢酶二,细胞免疫,:,胆管的破坏与细胞毒,T,细胞或与,CD4,和,CD8,细胞产生的细胞因子直接相关,遗传因素,:HLADR8,抗原相关,发病机制,13,细胞免疫:胆管的破坏与细胞毒T细胞或与CD4和CD8细胞产生,临床表现,无症状期,有症状期,起病隐匿,10%,疲劳：似终末期肾病,瘙痒：昼夜节律,慢性进行性梗阻性黄疸,脂肪泻及脂溶性维生素吸收不良,代谢性骨病 骨质疏松,高胆固醇血症 脂黄瘤,(,眼睑,),肝脾肿大 皮肤黏膜出血倾向肝硬化和肝功能衰竭,14,临床表现无症状期有症状期起病隐匿,10%疲劳：似终末期肾病1,原发性胆汁性肝硬化的伴随疾病,干燥综合征,72,100,关节炎,/,关节病,4,42,硬皮病,15,20,自身免疫性甲状腺炎,15,20,胆结石,33,肾小管酸中毒,50,60,恶性肿瘤,5.9,15,原发性胆汁性肝硬化的伴随疾病干燥综合征7210015,实验室检查,尿,RT:,尿胆红素阳性 尿胆原减少或缺如,粪,RT:24h,小时粪胆原定量减少,凝血酶原,:,维生素,K,血清白蛋白,球蛋白,白球比例倒置,16,实验室检查尿RT:尿胆红素阳性 尿胆原减少或缺如16,生化异常,ALP:,成人血清,ALP,主要来自肝脏，半衰期为,7,天。在胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，肝细胞过度制造,ALP,，经淋巴道及肝窦进入血流，使血清,ALP,升高。,在肝细胞内,ALP,与脂性膜紧密结合，胆汁淤积时，胆汁酸凭借其表面活性作用，可将肝细胞内,ALP,从脂性细胞膜上渗析出来，引起血清,ALP,显著升高。,96%PBC,患者血清,ALP,升高，可见于疾病早期或无症状患者。,17,生化异常 ALP:17,-,谷氨酰转肽酶（,-GT,）,正常人血清,-GT,主要来自肝脏，肝内,-GT,主要分布于肝细胞浆和肝内胆管上皮。胆汁淤积、肝脏炎症及肝癌时，血清,-GT,升高的机制与,ALP,相似。,-GT,的敏感性高于,ALP,，但,-GT,在体内分布广，,易受药物、酒精等,诱导，其特异性不如,ALP,。血清,-GT,升高可以协助判断血清中升高的,ALP,为肝源性,生化异常,18,-谷氨酰转肽酶（-GT）正常人血清-GT主要来自肝脏,生化异常,ALT,和,AST:PBC,患者的血清,ALT,和,AST,水平多为正常或轻度升高，一般不超过正常值上限的,5,倍。,19,生化异常ALT 和 AST:PBC患者的血清ALT和AST水,血清胆红素血清胆红素水平有助于判定,PBC,患者的预后及决定肝移植的时机。血清胆红素（主要是直接胆红素）升高是,PBC,患者较晚期的表现。如果血清胆红素急骤上升,提示预后不良。,胆汁酸血清胆汁酸水平反映胆汁淤积的敏感性高于血清胆红素。,PBC,早期即可升高，,UDCA,治疗也可降低。,总胆固醇约,60%,患者血清胆固醇增高,在肝衰时降低。,生化异常,20,血清胆红素血清胆红素水平有助于判定PBC患者的预后及决定肝,抗线粒体抗体（,AMA,）,:AMA M2,抗体特异性更高,IgM,升高,抗,Sp100,抗体,抗,gp210,抗体,核心蛋白,p62,抗体,核纤层蛋白,B,受体,(LBR,）抗体,相关自身抗体,21,抗线粒体抗体（AMA）:AMA M2抗体特异性更高 相关自身,线粒体抗体（,AMA,）,血清,AMA,诊断,PBC,的敏感性和特异性均超过,95%,。,PBC,患者血清,AMA,通常为高滴度阳性（,1,：,40,）。,线粒体膜上存在,9,种自身抗原（,M1-9,），与,PBC,关系最大的是,M2,，而其他亚型诊断,PBC,的特异性不如,M2,亚型。,22,线粒体抗体（AMA）血清AMA诊断PBC的敏感性和特异性均超,AMA,的滴度水平与,PBC,的临床病情无关。,应用药物治疗及肝脏移植成功后，血清,AMA,不消失。,如果,AMA,高滴度阳性，即使无,PBC,的症状及生化异常，亦强烈提示为,PBC,。,有极少数患者临床、生化及组织学均符合,PBC,的诊断但,AMA,检测阴性，称为,AMA,阴性的,PBC,，,这些患者的自然病程及相关的自身免疫状况和,AMA,阳性的,PBC,患者无差异。,线粒体抗体（,AMA,）,23,AMA的滴度水平与PBC的临床病情无关。应用药物治疗及肝脏移,抗,-,多核斑点,/Sp100,自身抗体的临床意义,利用间接免疫荧光观察到抗,Hep2,细胞中分散的大小不同的斑点，称多核斑点，与原发性胆汁性肝硬化关系密切。这一自身抗体也存在于结缔组织病或,PBC,之外的肝病。,24,抗-多核斑点/Sp100自身抗体的临床意义 利用间接免,影像学检查,CT MRCP ERCP,对诊断,PBC,通常并非必须,对排除大胆管梗阻性疾病及其他有帮助,25,影像学检查25,肝穿刺活检,病理特点为肝内胆管,非化脓性炎症,、肉芽肿形成、小胆管内胆汁淤积、胆管破坏或消失，门脉周围炎、肝细胞碎屑状坏死最终导致肝纤维化及肝硬化。,分,4,期：第一期（胆管炎期,),第二期（细小胆管增生期）,第三期（瘢痕期）,第四期（肝硬化期）,26,肝穿刺活检病理特点为肝内胆管非化脓性炎症、肉芽肿形成、小胆管,碱性磷酸酶、,-,谷氨酰转肽酶等反应胆汁淤积的生化指标升高,;,B,超或胆管造影检查示胆管正常,;,血清线粒体抗体,AMA-M2,亚型阳性,;,如果血清,AMA/AMA-M2,阴性，病理检查符合,PBC,的改变,2000,年美国肝病学会对,PBC,的诊断指导建议,27,碱性磷酸酶、-谷氨酰转肽酶等反应胆汁淤积的生化指标升高;2,鉴别诊断,继发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物性肝病,自身免疫性胆管炎,肝结节病,肝炎肝硬化,28,鉴别诊断继发性胆汁性肝硬化28,29,29,治疗策略,病因不明,对症治疗,支持治疗,30,治疗策略病因不明30,饮食,低脂肪,高碳水化合物,高蛋白饮食,脂肪摄入：,40-50g/l,31,饮食低脂肪31,瘙痒的治疗,消胆胺,UDCA,SAMe,抗组胺药,肝酶诱导剂,阿片拮抗剂,5-HT,受体拮抗剂,抗抑郁药,瘙痒,考来烯胺,（消胆胺）,（用餐前后各,4g,）,利福平,150mg,2,次,/d,其他经验性治疗,肝移植术,32,瘙痒的治疗消胆胺瘙痒考来烯胺利福平其他经验性治疗肝移植术32,骨质疏松症的治疗,慢性胆汁淤积疾病如,PBC,、,PSC,可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重；,这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，,1500mg/d,，可同时补充维生素,D400-1000IU/d,；,应每,1,2,年定期检查骨质密度和血清维生素,D,水平；,绝经后妇女可予激素进行替代治疗；,33,骨质疏松症的治疗慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏,脂溶性维生素缺乏,慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍,补充维生素,A,、,D,、,E,和,K1,应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病治疗,对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗,34,脂溶性维生素缺乏慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发,药物治疗,熊去氧胆酸,S,腺苷蛋氨酸,激素和免疫抑制剂,35,药物治疗熊去氧胆酸35,熊去氧胆酸（,UDCA,）,剂量：,13-15mg/kg,2-4,年,作用机制,36,熊去氧胆酸（UDCA）剂量：13-15mg/kg36,抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化,促进胆酸排泌并抑制其重吸收,拮抗疏水性胆酸细胞毒，保护肝细胞,免疫调节,炎症抑制,清除自由基抗氧化,UDCA,作用机制,37,抑制胆固醇的合成，促进其排泌和转化促进胆酸排泌并抑制其重吸收,免疫调节,1,3,4,使,PBC,患者自身淋巴免疫功能正常化,减少肝细胞膜,MHC-1,和,HLA,的过度表达,直接与糖皮质激素受体结合发挥免疫调节作用,2,抑制,IL-2,、,IL-4,、干扰素,IFN,和肿瘤坏死因子,TNF,的产生提高,IL-10,、,IL-12,的水平,38,免疫调节134使PBC患者自身淋巴免疫功能正常化减少肝细胞膜,抑制细胞凋亡,UDCA,线粒体膜转移功能,抑制,毒性胆酸,其他毒物,细胞凋亡,抑制,39,抑制细胞凋亡UDCA线粒体膜转移功能抑制毒性胆酸其他毒物细胞,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用,膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜流动性和,Na,-K,-ATP,酶活性,促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用,肝病时内源性,SAMe,合成减少，导致谷胱甘肽减少或耗竭,补充外源性,SAMe,对肝内胆汁淤积有防治作用,S-,腺苷蛋氨酸,(SAMe),40,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用S-腺苷蛋氨酸(S,激素：常用强的松,1mg/kg,硫唑嘌呤：常用剂量为,50-100mg/d,环孢素,(CSA),：,2.5-3mg/kg/d,秋水仙碱,甲氨蝶呤,皮质激素和免疫抑制剂,41,激素：常用强的松1mg/kg皮