慢性髓细胞白血病诊断与治疗ppt课件

慢性髓细胞白血病诊断与治疗,慢性髓细胞白血病诊断与治疗,1,内容提要,慢性髓细胞白血概述,酪氨酸激酶抑制剂治疗,异基因造血干细胞移植,干扰素治疗,内容提要慢性髓细胞白血概述,2,一、血液,疾病,.,白血病,定义：,是一起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。俗称血癌。瘤细胞特点：增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。白血病细胞大量增生累积，浸润正常组织和器官，而正常造血受抑制,病因和发病机制：,病毒、化学因素、电离辐射、遗传因素等,淋系,髓 系,AML,ALL,CLL,CML,一、血液疾病.白血病定义：淋系髓 系AMLAL,3,慢性髓细胞性白血病,-,慢性髓细胞白血病（,CML,），又称慢粒，是一种发生在多功能造血干细胞上的恶性髓系增生性疾病。,绝大多数患者以慢性期起病，常无症状，或因偶然体检发现白细胞增高或左上腹包块而查出本病。常见症状包括乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低。,CML,占成人白血病的,15%,，中国年发病率为,0.360.55/10,万,西方国家,CML,中位发病年龄为,67,岁，中国为,4550,岁，见于所有年龄组人群,概念,流行病学,慢性髓细胞性白血病-慢性髓细胞白血病（CML），又称慢粒，,4,5,CML,：生物学特性,费城（,Ph,）染色体,-,9,号和,22,号染色体易位产生的缩短的,22,号染色体,BCR-ABL,基因,-,易位产生,2,个新的基因,-,BCR-ABL,位于,22q-(Ph,染色体,),-,ABL-BCR,位于,9q+(,有转录活性，但是无功能,),5CML：生物学特性费城（Ph）染色体,5,6,费城（,Ph,）染色体,6费城（Ph）染色体,6,7,BCR-ABL,基因结构,1.Faderl S,Talpaz M,Estrov Z,Kantarjian HM.,Ann Intern Med.,1999;131:207-219.,2.Faderl S,Talpaz M,Estrov Z,et al,N Engl J Med.,1999;341:164-172,.,BCR-ABL,基因由,22,号染色体上的,BCR,基因和,9,号染色体上的,ABL,基因经易位融合而成。,7BCR-ABL 基因结构1.Faderl S,Talpa,7,CML,发病机制,激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如,:PI3,这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖,诱导细胞增殖,抑制细胞调亡,改变黏附通路,P,P,P,ADP,P,P,P,P,P,ATP,SIGNALING,Bcr-Abl,Substrate,Effector,Savage and Antman.,N Engl J Med.,2002;346:683,Scheijen and Griffin.,Oncogene.,2002;21:3314.,CML发病机制激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3PP,8,BCR,有,3,种不同断裂点，分别与,ABL,基因融合而成,P210,bcr-abl,、,P190,bcr-abl,、,P230,bcr-abl,，这些癌蛋白是绝大多数慢性期,CML,表型异常的根源,p190 bcr-abl,：儿童,ALL,和,50%,成人,ALL,bcr,exon 1,与,c-abl,exon 2,融合,p210 bcr-abl,：,CML,和其他,50%,的成人,ALL,bcr,exon 2,或,3,融合到,c-abl,exon 2,BCR-ABL,融合基因,BCR/ABL,融合基因的差异,BCR有3种不同断裂点，分别与ABL基因融合而成P210bc,9,Taken from Michael Mauro presentation,ASCO 2010,CML,临床研究历史,1845,1865,1879,1903,1953,1965,1968,1983,2001,2006-7,首次描述,CML,Fowlers solution:1%arsenic trioxide,Staining methods for blood,Radiotherapy,Busulfan,Hydroxyurea,BMT,Interferon,imatinib,Sprycel nilotinib,1960:,Novell&Hungerford,描述,Philadelphia,染色体,1973:,Janet Rowley,发现,9,和,22,号染色体易位,Taken from Michael Mauro prese,10,CML,治疗发展史：进入,TKI,时代,2001,2003,2006,2007,2009,伊马替尼批准用于,IFN-,治疗失败的,CML,患者,达沙替尼,批准用于伊马替尼耐药或不耐受,CML,患者的治疗,尼洛替尼,批准用于伊马替尼耐药或不耐受,CML,患者的治疗,伊马替尼批准用于新诊断,CML,患者治疗,ELN,委员会推荐,伊马替尼作为,CML-CP,患者的一线治疗,明确定义了缓解不满意和对伊马替尼治疗失败的定义,ELN,委员会更新其推荐,3,达沙替尼,和,尼洛替尼,推荐为对伊马替尼不耐受，疗效不满意或治疗失败的治疗选择,明确了对伊马替尼疗效满意的定义,2013,NCCN,、,ELN,和中国等多版指南进行更新，欧美指南均把,达沙替尼列为一线选择,CML治疗发展史：进入TKI时代20012003200620,11,CML-CP,诊断与初始治疗,中国指南,症状体征：脾大情况,血常规,血生化检查,HLA,配型,骨髓穿刺及活检,骨髓评价,原始细胞比例,嗜碱性粒细胞比例,细胞遗传学分析,分子遗传学分析,排除,CML,诊断,伊马替尼,400mg QD,Ph,-,Bcr-Abl,-,成人慢性髓系白血病慢性期,考虑治疗方案：,1.,酪氨酸激酶抑制剂,2.,干细胞移植,3.,临床试验,4.,干扰素为主的方案,Ph,+,Bcr-Abl,+,定期访视,中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南,(2013,年版,),CML-CP诊断与初始治疗中国指南症状体征：脾大情况排除C,12,CML-CP,诊断与初始治疗,NCCN,指南,NCCN Guidelines Version 3.2014 Chronic Myelogenous Leukemia,NCCN,指南将伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼,并列为,慢粒治疗一线选择,CML-CP诊断与初始治疗NCCN指南NCCN Guide,13,慢性期（,CP,）,1.,外周血或骨髓中原始细胞,10%,2.,未达到诊断加速期或急变期的标准,加速期（,AP,）,符合下列任何一项：,1.,外周血或骨髓中原始细胞占,10%19%,2.,外周血中嗜碱性粒细胞,20%,3.,与治疗无关的持续血小板减少（,PLT100010,9,/L,）,4.,克隆演变,5.,进行性脾脏增大或白细胞计数增高,急变期（,BP,）,符合下列任何一项：,1.,外周血或骨髓中原始细胞,20%,2.,骨髓活检原始细胞聚集,3.,髓外原始细胞浸润,CML-,分期,中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南,(2013,年版,),慢性期（CP）1.外周血或骨髓中原始细胞10%加速期（AP,14,CML-,预后评估,通过,Sokal,预后积分公式评估：,Sokal,积分,=,exp0.0116,(,年龄,-43.4)+0.0345(,脾脏大小,-7.51)+0.188(,血小板计数,/700,2,-0.563)+0.0887(,原始细胞,-2.1,),Sokal,积分临床意义,低危,中危,高危,1.2,中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南,(2013,年版,),CML-预后评估通过Sokal预后积分公式评估：Sokal积,15,Bonifazi,et al,.,Blood,.2001;98:3074.,Kantarjian et al.,Cancer,.2003;97:1033.,主要目,标,治愈,阻断疾病进展,达到,CCyR,（消除,Ph,阳性染色体）,分,子学缓解（降低,bcr-abl,转录,本水平）,其他目,标,血液学缓解,消除症状,CML,的治疗目标,CCyR,：,complete cytogenetic response,完全细胞遗传学缓解,Ph,：,Philadelphia.,Bonifazi et al.Blood.2001;98,16,二、酪氨酸激酶抑制剂（,TKI,）治疗,1.Druker et al.,Nat Med.,1996;2:561.,2.,中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南,(2013,年版,),伊马,替,尼,imatinib,是,一种酪氨酸激酶抑制剂，,对,Bcr-Abl,酪氨酸激酶等靶点有,特异性作用，本品是,ATP,的竞争性抑制剂，与,ATP,结合位点相,结合,，阻碍,ATP,与后者的结合，,从而抑制蛋白激酶,1,。,慢性期患者首选治疗为,TKI,，推荐首选伊马替尼,400 mg,，每日,1,次。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学,反应,2,早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗,3,个月的,BCRABL,融合基因,水平,2,二、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗1.Druker et a,17,TKI,药物简介,描述,产品,主要临床试验,特点,第一代,伊马替尼（,Imatinib,）,IRIS,安全，应用广泛,第二代,尼洛替尼（,Nilotinib,）,ENESTnd,第二代,TKI,对大多数伊马替尼耐药的,BCR-ABL,激酶突变有效，但对于,T315I,突变均无效,达沙替尼（,Dasatinib,）,DASISION,博舒替尼（,Bosutinib,）,BELA,第三代,Ponatinib,PACE,抑制所有突变位点，包括,T315I,TKI药物简介描述产品主要临床试验特点第一代伊马替尼（Ima,18,血液学反应,(HR),细胞遗传学反应,(CyR),分子学反应,(MR),完全（,CHR,）,血小板,45010,9,/L,白细胞计数,1010,9,/L,外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱粒细胞,90%,CML-CP,治疗反应定义,血液学反应(HR)细胞遗传学反应(CyR)分子学反应(MR),19,监测,血液学反应,细胞遗传学反应,分子学反应,激酶突变分析,监,测,频,率,每周进行一次，直至确认达到稳定,CHR,随后每,13,个月进行一次，除非有特殊要求,每,36,个月进行一次，直至确认达到,CCyR,达,CCyR,后仍应每,612,个月监测一次，持续,2,年，随后每,12,个月进行一次；未获得,MMR,患者,BCR-ABL,转录本升高,1,个数量级以上时,每,3,个月进行一次，直至获得稳定,MMR,后可,36,个月一次,若发现,Bcr-Abl,转录本升高，应当每,13,个月监测一次,治疗反应欠佳,治疗失败时,丧失已获得的治疗反应时,监,测,方,法,全血细胞计数（,CBC,）和外周血分类,骨髓细胞遗传学分析,荧光原位杂交（,FISH,）法分析,实时定量聚合酶链反应（,Q-PCR,）检测,Bcr-Abl,转录本水平（国际化标准）,聚合链反应扩增,Bcr-Abl,转录本后测序,CML-CP,治疗反应监测,20,监测血液学反应细胞遗传学反应分子学反应激酶突变分析监每周进行,分子,学缓解,细胞遗传学缓解,血液学缓解,Ph,染色体消失,疗效监测的意义,白细胞计数正常,BCR/ABL,融合基因基本消失,监测精度和特异性增高,Ph,染色体,消,失,白细胞计数正常,分子细胞遗传学缓解血液学缓解Ph染色体消失疗效监测的意义白细,21,时间,最佳反应,次佳反应,失败,3,个月,达到,CHR,基础上至少达到,mCyR,（,Ph,+,细胞,65%,）或,BCR-ABL,IS,10%,达到,CHR,但未达到,mCyR,（,Ph,+,细胞,66%95%,）或,BCR-ABL,IS,10%,无任何,CyR,（,Ph,+,细胞,95%,）,6,个月,至少达到,PCyR,（,Ph+,35%,）或,BCR-ABL,IS,10%,达到,mCyR,但未达到,P