H型高血压和同型半胱氨酸.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Fully Understanding Product,H,型高血压和同型半胱氨酸,主要内容,同型半胱氨酸,Hcy,与其它危险因素的交互作用,H,型高血压的治疗策略,1931,年,Vincent du Vigneaud,从膀胱结石中分离出一种含硫的氨基酸,成为报道同型半胱氨酸的第一人,Vigneaud,致力于含硫化合物极其代谢的研究,他合成抗利尿激素和催产素,于,1955,年获诺贝尔化学奖,同型半胱氨酸的发现,当体内产生的过剩的,Hcy,未被转化成蛋氨酸或半胱氨酸时，就会通过细胞环境排出从而进入血液，经肝脏和肾脏被清除,同型半胱氨酸的来源,同型半胱氨酸的来源,同型半胱氨酸是一种含硫基氨基酸，是蛋氨酸代谢产物,蛋氨酸的食物来源,同型半胱氨酸的认识历史,1933,年的一天，美国麻省总医院急诊室接诊了一个,8,岁的小患者。这是一名具有爱尔兰血统的男孩，已经,头痛、嗜睡、呕吐,四天了。医生在病史询问及体格检查中发现，这男孩存在思维发育迟缓、视力障碍及先天性髋关节畸形。入院后，小患者很快出现左侧偏瘫、持续高热、血压升高，三天后他终于抵挡不住病魔的折磨，离开了人世。尸体解剖发现，患者致命的杀手是颈动脉粥样硬化所致的脑梗塞。,同型半胱氨酸的认识历史,60,年代末，,McCully,从病理上发现高胱氨酸尿症早期即伴有心梗、中风以及严重的,AS,和血栓栓塞,1970,年，,McCully,利用高同型半胱氨酸饮食制作动物模型证实可,Hcy,导致类似血管损害,1976,年，,Wilken,通过流行病学调查最先提出,Hcy,是心血管病的一个独立危险因素,1995,年，,Boushey,对,27,个研究结果荟萃分析证实,Hcy,是心脑血管病的独立危险因素*,*A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk for vascular disease.,JAMA,1995,274:1049,1057,同型半胱氨酸的认识历史,Hcy,存在形式,同型半胱氨酸不稳定，同型半胱氨酸很易氧化，在血浆中大部分与蛋白质结合，我们通常所指的同型半胱氨酸包括所有这些,结合,和,游离,的含同型半胱氨酸的化合物。,血液离体后红细胞仍可不断地释放,Hcy,到细胞外液中，因此一般研究均以测定血浆标本为主，并且采血后应及时分离测定或冰冻。,高,Hcy,病理作用示意图,氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤,破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态,引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成,Stroke.2004;35:345-347,.,全程参与动脉粥样硬化的发生与发展,Hcy,水平与冠心病患者生存率密切相关,冠动脉造影,例数,年龄,血浆,Hcy,P,值,正常,16,52.1,2.6,10.59,0.43,0.02,单支病变,29,47.1,1.6,15.2,1.81,=0.16,双支病变,35,54.7,1.6,17.41,2.03,0.05,3,支病变,37,55.9,1.4,19.49,1.98,10umol/L,为高同型半胱氨酸血症,Journal of the Neurological Sciences 298(2010)153157,1999,年,-2004,年 美国人群 抽样调查,12683,人,不同危险因素与卒中风险的强度,卒中危险度（,OR,）,影响,Hcy,水平的因素,可控因素,年龄,，随着年龄的增加而增加,性别,遗传因素,MTHFR C677T,不可控因素,饮食中蛋氨酸含量过高,营养不均衡如,VitB6,、,VitB12,和（或）叶酸的缺乏,药物影响,P=0.000,P=0.000,高血压患者,TT,基因型,Hcy,水平约比,CC/CT,基因型高一倍,MTHFR C677T,基因型与同型半胱氨酸（,Hcy,）水平,Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2006;41:639-42,Am J Epidemiol.2000;151:862,877,北京大学学报（医学版）,2007,；,(39)614-618,MTHFR,基因,C677T,变异率的分布,国人脑卒中高发的遗传因素,Lancet 2005;365:22432,荟萃分析表明：,MTHFR C677T TT,基因型与脑卒中发生显著正相关,(OR=1.26;95%CI:1.14-1.40),我国研究荟萃分析同样表明：,MTHFR C677T TT,基因型与脑卒中发生显著正相关,(OR=1.50;95%CI:1.23-1.84),Cerebrovasc Dis 2008;26:4862,影响,Hcy,水平的因素,可控因素,年龄,，随着年龄的增加而增加,性别,遗传因素,MTHFR C677T,不可控因素,饮食中蛋氨酸含量过高,营养不均衡如,VitB6,、,VitB12,和（或）叶酸的缺乏,药物影响,主要内容,同型半胱氨酸,Hcy,与其它危险因素的交互作用,H,型高血压的治疗策略,高血压和高,Hcy,的协同作用,0,5,10,15,20,25,30,Reference,Cholesterol,Smoking,Hypertension,No Elevated Fasting Homocysteine,Elevated Fasting Homocysteine,Risk Factors,Relative Risk(Vascular Disease),JAMA.1997;277:1775-1781,欧洲,Towfighi et al./Journal of the Neurological Sciences 298(2010)153157,Li J et al.2012(under review),27,China,USA,Odds Ratio,（,Stroke,）,H,型高血压是卒中最重要的危险因素,Hcy,10mol/L,高,血,压,总胆固醇,高密脂蛋白,糖尿病,冠心病,房,颤,吸,烟,同型半胱氨酸,甘油三脂,低密度脂蛋白,高,血,压,总胆固醇,高密脂蛋白,糖尿病,冠心病,房,颤,吸,烟,同型半胱氨酸,甘油三脂,低密度脂蛋白,H,型高血压,高,血,压,总胆固醇,高密,度脂蛋白,糖尿病,冠心病,房,颤,吸,烟,同型半胱氨酸,甘油三脂,低密度脂蛋白,2012,中国脑卒中大会 王陇德院士,H,型高血压中国卒中最重要的危险因素,卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市,41,家卒中基地的抽样数据,H,型高血压,高,血,压,总胆固醇,高密,度脂蛋白,糖尿病,冠心病,房,颤,吸,烟,同型半胱氨酸,甘油三脂,低密度脂蛋白,高,血,压,总胆固醇,高密,度脂蛋白,糖尿病,冠心病,房,颤,吸,烟,同型半胱氨酸,甘油三脂,低密度脂蛋白,伴有血,Hcy,升高的原发性高血压定义为,H,型高血压,Hypertensive patients,co-morbid with elevated plasma homocysteine levels,are defined as,H-type hypertension.,胡大一等，中华内科杂志,2008,47,(,12),：,976-7,关注特殊类型高血压：,H,型高血压,H,型高血压的协同致病机制,内源性的,H2S,主要是半胱氨酸与,CSE,（,胱硫醚,-,-,裂解酶,）,结合后代谢产生的，,H2S,竞争性与,Zn2+,结合，从而抑制,ACE,活性,*,升高的同型半胱氨酸与半胱氨酸竞争性地结合,CSE,，,通过底物抑制的作用减少,H2S,的生成,*,*,中国药事，,2003,，,17,（,12,）,:777-779,*,Journal of Hypertension 2007;25:21002104,中国原发性高血压人群中有,75%,伴有高,Hcy,六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）,91%,60%,75%,霍勇等，中华医学杂志,2008,，,88,（,42,）,:2957-2961,主要内容,同型半胱氨酸,特殊类型高血压：,H,型高血压,H,型高血压的治疗策略,叶酸降低,Hcy,的循环图,高、中、低剂量叶酸对血浆,tHcy,的降低作用无显著差异,BMJ,1998;316：894-898,Am J Epidemiol.1996;143:658,我国林县,RCT,研究结果,37%,3318,例受试者,随机对照研究,随访,6,年,治疗组脑血管疾病死亡减少,37,RR=0.63,95%CI 0.37-1.07,研究类型,研究数,例数,相对危险度,合计危险度,缺血性心脏病,:,MTHFR,研究,46,12193,1.43(1.11 to 1.84),前瞻性研究,16,3144,1.32(1.19 to 1.45),深部静脉血栓,:,MTHFR,研究,26,3439,1.60(1.15 to 2.22),脑卒中,:,MTHFR,研究,7,1217,1.65(0.66 to 4.13),前瞻性研究,8,676,1.59(1.29 to 1.96),多项大型流行病学研究荟萃分析：血浆,Hcy,增加,5,mol/L,，脑卒中风险增加,59%,1.33(1.22 to 1.46),1.59(1.30 to 1.95),同型半胱氨酸增加,5mol/L,BMJ,2002,325:1202-1206,谷物中叶酸强化研究,叶酸强化的国家,美国、加拿大。开始时间：,1998,年,无叶酸强化但其他条件相当的国家,/,地区作为对照,英格兰、威尔士,美国卒中死亡率,1990,1997,年每年下降,0.3,；,1999,2002,年每年下降,2.9,（,P,0.0005,）；,加拿大卒中死亡率,1990,1997,年每年下降,1.0,；,1999,2002,年每年下降,5.4,（,P0.0001,）。,英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显,结论：叶酸强化、降低,Hcy,能够降低脑卒中死亡,Circulation.2006;113:1335-1343.,5522,例有心血管疾病史或糖尿病,/,动脉粥样硬化等危险因素,随机双盲、安慰剂对照，随访,5,年,治疗组：,2.5mg,叶酸、,50-mg VB6,和,1mg VB12,主要结果：,治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低,25%,（,p=0.03,）,再分析：,高,Hcy,，非强化地区效果更好,HOPE2,25%,Stroke.2009;40,心血管事件高危人群降,Hcy,治疗,脑卒中事件显著获益,荟萃分析确认,降低,Hcy,预防脑卒中有效,Lancet 2007;369:1876-82,ACEI,与叶酸在心脑血管事件预防中的协同作用,JAMA.2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS,n=5442,，,7.3 yrs of,follow-up,The combination of ACEI and,folic acid further reduced CVD events by 19%.,0.8mg,也是保护脑卒中的最佳剂量,15项临床研究（,55,764,人）汇总分析表明，,低,剂量叶酸,组,(,0.8mg),获益更大,，低剂量,补充叶酸,显著降低脑卒中风险达,25,%,（,0.75;0.60-0.94,P=0.01),Int J Clin Pract 2012;66:544-551,谢 谢！,