多发性骨髓瘤治疗模式的演变课件

Body Text,Second Level,Third Level,Slide Title,多发性骨髓瘤治疗模式的演变,多发性骨髓瘤治疗模式的演变,多发性骨髓瘤治疗模式的变化,MM,传统治疗模式,新药的出现和对,CR,价值的思考,MM,新兴治疗模式,多发性骨髓瘤治疗模式的变化MM传统治疗模式,1,MM,传统治疗模式,1MM传统治疗模式,传统治疗模式,初治诱导治疗,常规化疗,适合移植者,非烷化剂药物,不适合移植者,烷化剂药物,初治患者诱导方案,适合移植者,非烷化剂药物,(HD-Dex,VAD),诱导,不适合移植者,烷化剂药物,(MP,VBMCP,VMCP/VBAP),传统治疗模式初治诱导治疗适合移植者不适合移植者初治患者诱导方,多发性骨髓瘤的常规化疗药物,Class I:,糖皮质激素,Class II:,细胞毒性药物,烷化剂药物,长期低剂量给药或大剂量,蒽环类抗生素,短期使用,移植患者：短程诱导治疗后大剂量烷化剂治疗,非移植患者：长期烷化剂治疗,12-18,个月,移植患者,短程诱导治疗,（糖皮质激素）,大剂量化疗,（烷化剂）,非移植患者,长期低剂量,烷化剂,+,糖皮质激素,多发性骨髓瘤的常规化疗药物Class I:糖皮质激素 移植,传统治疗的目标和策略,治疗目标,获得缓解，达到本次治疗的平台期,并不强调获得缓解的程度,治疗策略,适合移植者,“干细胞移植支持下的大剂量化疗”的地位在于：是获得缓解和延长缓解持续时间的重要手段,不适合移植者,烷化剂治疗持续至疗效达到平台期，或者治疗至最长,18,个月,传统治疗的目标和策略治疗目标,疗效评价标准1,1972,年,SWOG（,西南肿瘤工作组）疗效标准临床缓解,血清,M,蛋白下降,75,以上,尿,M,蛋白下降90以上,骨病稳定,血钙正常,骨痛和体力状态评分改善,疗效评价标准11972年SWOG（西南肿瘤工作组）疗效标,1998年张之南,MM,国内疗效评价标准,直接指标:,1血清或尿中,M,蛋白比治疗前减少,50%,以上；,2浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50%以上；,3溶骨性损害再钙化。,间接指标:,1骨髓中浆细胞减少80%以上或降至5%；,2血红蛋白上升20,g/L，,持续1个月以上；,3高血钙降至正常；,4血尿素氮降至正常；,5日常生活自理状况改善两级以上。,疗效评价标准2,1998年张之南MM国内疗效评价标准疗效评价标准2,部分缓解,：直接指标至少有一项达到要求，同时间接指标至少有二项达到要求；,进步,：只有一项直接指标达到要求，或者只有两项间接指标达到要求，或者血清或尿中,M,蛋白减少20%至50%，或者浆细胞肿瘤缩小20%至50%；,无效,：未达到上述要求。,日常生活自理状况,：1级：有症状，不影响正常生活；2级：可自理日常生活，但需卧床休息少于半天；3级:可自理日常生活，但需卧床休息多于半天；4级：卧床不起，不能自理生活。,疗效评价标准2,疗效评价标准2,研究,病例,方案,CR/nCR,CR+PR,干细胞 采集,参考文献,Rajkumar,100,Dex,0%,50%,Yes,JCO 2006,Goldschmidt,203,VAD,3%,63%,Yes,ASH 2005,Rifkin,97,DVd,3%,43%,Yes,Cancer 2006,IFM90,100,VMCP,5%,52%,Yes/No,NEJM 1996,Palumbo,126,MP,7%,48%,No,Lancet 2006,初治患者常规化疗的缓解率欠佳,研究病例方案CR/nCRCR+PR干细胞 采集参考文献,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,1,2,3,4,5,6+,预期存活患者比例,24.4%,23.0%,19.4%,18.0%,1.4%SD 1.4(log-rank 2,P,.1;NS),Allocated cct(%SD),Allocated MP(%SD),Myeloma Trialists Collaborative Group.,J Clin Oncol.,1998;16;12:3832,6,年,MP,VBMCP,VMCP,VBAP,ABCM,MOCCA,1,2,3,4,5,27,项随机试验;6633名患者,常规化疗,OS：,联合化疗（,cct）vs MP,方案,01020304050607080901000123456+,2,新药的出现和对,CR,价值的思考,2新药的出现和对CR价值的思考,多发性骨髓瘤治疗的新型药物,Class I:,糖皮质激素,Class II:,细胞毒性药物,烷化剂药物,长期低剂量给药 或 大剂量,蒽环类抗生素,短期使用,Class III:,蛋白酶体抑制剂,Class IV:,免疫调节药物,MM,治疗的两类新型药物,新型药物的应用显著提高了,CR,率和总缓解率,多发性骨髓瘤治疗的新型药物Class I:糖皮质激素Cla,MM,治疗获取,CR,有价值吗？,观点1：,多发性骨髓瘤在血液肿瘤中属于惰性一类；,MM,的每次治疗只要获得缓解，达到平台期，就可能继续延续生命，从而达到长生存的目的；,医生在临床上遇到一些用传统治疗,PR,的患者，虽然没有达到,CR，,但带瘤生存也在5年以上（从诊断,MM,算起）；,强化疗等方法可能提高总缓解率和,CR,率，但病人如果不耐受，反而有可能弊大于利；,从国内治疗现状来看，移植的患者仍然是少数，而传统化疗很少能达到,CR；,即使获得,CR，,疾病迟早要复发。,所以，不必追求,CR，MM,治疗目标是,获得缓解，达到平台期！,MM治疗获取CR有价值吗？观点1：,MM,治疗获取,CR,有价值吗？,观点2：,多发性骨髓瘤的惰性是相对于某些疾病而言的，,MM,从诊断算起中位生存期30个月，在不能治愈的情况下，使,MM,成为慢性病，尽量延长生存是治疗的目标；,大样本统计数据表明,MM,常规化疗中位,OS 30,个月，25患者生存超过5年，5患者生存超过10年；临床遇到一些长生存的患者是少数幸运儿，总体生存仍不理想；,随着复发次数增多，再次获得缓解更加困难，平台期越来越短，直至死亡；所以只有每次治疗都努力获得高质量的缓解和较长的,TTP，,才可能有较长的总生存期和较高的生存质量；,多项研究表明：,CR,和长生存密切相关！,所以，每次治疗的目标是,获得高质量的缓解（,CR），,从而延长生存时间，提高生存质量！,MM治疗获取CR有价值吗？观点2：,争论的关键在于：,MM,治疗中，,CR,与长生存,相关,吗？,争论的关键在于：MM治疗中，CR与长生存相关吗？,支持“,相关,”的证据,IFM 90,:,移植,vs.,常规治疗,获得,CR+VGPR,患者,OS,更好,-Attal NEJM1996,IFM 94,:,一次,vs.,双次移植,OS,与患者获得最大疗效相关,-Attal NEJM 2003,Total Therapy I&II,:,获得,CR,患者,OS,更好,-Barlogie NEJM 2006 and Blood 2006,ECOG 9486,:VBMCP vs.VBMCP+IFN,获得,CR,患者,OS,更好,-Kyle Cancer 2006,支持“相关”的证据IFM 90:移植 vs.常规治疗,668 例病人接受,Total Therapy 2,方案治疗,以严格的,CR,判定标准，,取得,CR,者有更长的4年,OS,及,EFS,但是，,PR,与,PR,之间的结果无显著差异,Tricot,G et al.ASH Abstract 936,2004.,支持“,相关,”的证据,668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗T,缓解类型%患者(,12,个月时),Facon T et al.,JCO,.2006;ASCO Annual Meeting Proceedings.Abstract 1,IFM99-06:MP vs.MPT vs Mel100 x 2,治疗6575岁,MM,患者,MP,N=191,MP-T,N=124,MEL100 x2,N=121,P,CR,2,16,17,.0001,90%,8,50,43,.0001,50%,40,81,73,.0001,MP,：6,周一个疗程，共12个疗程 18个月的治疗,MEL100 x2,：VADx2;,环磷酰胺3 g/m,2,;SCT x2,以马法兰100 mg/m,2,预处理 6个月的治疗,支持“,不相关,”的证据,缓解类型,Time from randomization(month),Proportion,Treatment,O/N,Survival time,median se(month),MP,97/196,32.2 4.2,MP-T,43/125,53.6 5.2,MEL100,66/126,38.6 3.4,IFM 99-06:,OS,Facon T et al.,JCO,.2006;ASCO Annual Meeting Proceedings.Abstract 1,MP vs MP-Tp=0.0008,MP vs Melp=0.55,MP-T vs Melp=0.004,支持“,不相关,”的证据,Time from randomization(month,如何理解以上证据？,MM,治疗中，,CR,与长生存,相关,吗？影响生存的其他因素？,如何理解以上证据？MM治疗中，CR与长生存相关吗？影响生,加用万珂的,TT3,试验,患者:,303 例新诊断多发性骨髓瘤,；,中位年龄：,59,岁,剂量和方案,:,2,个疗程,V-DTPACE，,马法兰预处理的序贯,SCT，,沙利度胺,+,地塞米松和,V-DTPACE,巩固治疗，第,2,年,VDT,维持，第,34,年沙利度胺,+,地塞米松维持,疗效,:,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#8020,24,个月存活率,%,24,个月时持续缓解的比例,%,OS,87%,CR,91%,EFS,84%,nCR,80%,复发后生存,34%,PR,60%,与,TT2,比较，,TT3,可以显著提高,CR,率,(p=0.003),CR,持续时间,(p=0.008),EFS(p=0.0003),同时有改善,OS,的趋势,(p=0.16),新诊断,MM,的,II,期试验,目的,:,与,TT2,相比，增加,CR,率和延长,EFS/OS,，促进序贯移植完成率和减少复发；明确特定基因改变是否预测生存的延长,Newly Diagnosed,加用万珂的TT3试验患者:303 例新诊断多发性骨髓瘤；中,预后因素,:,基线资料中与,OS,/,EFS,相关的单因素分析,Barlogie B,et al.ASCO 2007,abstract#8020,变量,(n=303),OS,EFS,%,风险比,P,风险比,P,血红蛋白,10g/dL,31,2.10,0.026,2.80,=2mg/dL,8,3.08,0.008,2.80,0.008,LDH=190U/L,27,4.12,.001,4.31,3.5mg/L,45,2.61,0.007,1.98,0.027,b,2,-,MG,5.5 mg/L,21,3.92,.001,3.54,.001,ISS3,期,21,3.92,.001,3.54,.001,细胞遗传学异常,33,3.51,.001,3.02,.001,Del13/,低二倍体,22,2.27,0.019,2.36,0.006,GEP*(91%)：,高危,15,3.79,.001,5.29,.001,*,GEP:Gene Expression Profile,（基因表达谱）,加用万珂的,TT3,试验,Newly Diagnosed,预后因素:基线资料中与OS/EFS相关的单因素分析Bar,VMPT,疗效的预测因子,患者,:,30,例，,12,次既往治疗,(53%,有,2,次既往治疗,).,中位年龄,:66,岁,;,剂量和方案,:,6,个疗程（,35,天一个疗程）,万珂,1.0,1