合成药物工艺

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,合成药物工艺研究,第一节 概述,第二节 反应物的浓度与配料比,第三节 溶剂的选择和溶剂化效应,第四节 反应温度和压力,第五节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验,第六节 试验设计及优选方法,第一节 概述,在设计和选择了合理的合成路线后，就需要进行生产工艺条件研究。,合成路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试），以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大作制备。,药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合会综合应用。,one-pot reaction(一勺烩）即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺。也称一锅法。,后处理包括产物的分离、精制。它是药物工艺研究的重要组成部分，只有经过后处理才能最终得到符合质量规格的药物。,探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论，需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其过程。,反应过程的内因（物质的性能）,反应过程的外因（反应条件）,合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可能获得最佳的工艺。,化学反应的内因,主要指参与反应当分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。,化学反应的外因,反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。,药物生产工艺研究的七个重大课题：,1)配料比,参与反应当各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。,2)溶剂,化学反应的介质、溶剂化作用,3)催化,酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。,4)能量供给,化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。,5)反应时间及其监控,适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。,6)后处理,蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。,7)产品的纯化和检验,化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。,第二节 反应物的浓度与配料比,基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。,非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。,对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：,二级反应（S,N,2）,慢,过渡态,快,亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生成产物，这一过程进行的很快。,一、化学反应过程,化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类。,简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。,复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。,质量作用定律当温度不变时，反应当瞬间反应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。,例,如,如,：,：aA,bB+,gG+hH+,反,应,应,机,机,理,理,1.,单,单,分,分,子,子,反,反,应,应,在,一,一,基,基,元,元,反,反,应,应,过,过,程,程,中,中,，,，,若,若,只,只,有,有,一,一,分,分,子,子,参,参,与,与,反,反,应,应,，,，,则,则,称,称,为,为,单,单,分,分,子,子,反,反,应,应,。,。,反,反,应,应,速,速,度,度,与,与,反,反,应,应,物,物,浓,浓,度,度,成,成,正,正,比,比,。,。,热,分,分,解,解,反,反,应,应,、,、,异,异,构,构,化,化,反,反,应,应,、,、,分,分,子,子,重,重,排,排,、,、,酮,酮,型,型,和,和,烯,烯,醇,醇,型,型,的,的,互,互,变,变,异,异,构,构,。,。,2.,双,双,分,分,子,子,反,反,应,应,当,两,两,分,分,子,子,碰,碰,撞,撞,时,时,相,相,互,互,作,作,用,用,而,而,发,发,生,生,的,的,反,反,应,应,成,成,为,为,双,双,分,分,子,子,反,反,应,应,，,，,也,也,即,即,二,二,级,级,反,反,应,应,。,。,反,反,应,应,速,速,度,度,与,与,反,反,应,应,物,物,的,的,乘,乘,积,积,（,（,相,相,当,当,于,于,二,二,次,次,方,方,）,）,成,成,正,正,比,比,。,。,加,成,成,反,反,应,应,、,、,取,取,代,代,反,反,应,应,、,、,消,消,除,除,反,反,应,应,等,等,某,些,些,光,光,化,化,学,学,反,反,应,应,、,、,表,表,面,面,催,催,化,化,反,反,应,应,、,、,电,电,解,解,反,反,应,应,3.,零,零,级,级,反,反,应,应,若,反,反,应,应,速,速,度,度,与,与,反,反,应,应,物,物,浓,浓,度,度,无,无,关,关,，,，,而,而,仅,仅,受,受,其,其,它,它,因,因,素,素,影,影,响,响,的,的,反,反,应,应,为,为,零,零,级,级,反,反,应,应,，,，,其,其,反,反,应,应,速,速,度,度,为,为,常,常,数,数,。,。,4.,可,可逆,反,反应,正反,应,应速,度,度随,着,着时,间,间逐,渐,渐减,小,小，,逆,逆反,应,应速,度,度逐,渐,渐增,大,大，,直,直到,两,两个,反,反应,速,速度,相,相等,。,。,利用,影,影响,化,化学,平,平衡,移,移动,的,的因,素,素，,使,使得,化,化学,反,反应,向,向有,利,利于,生,生产,需,需要,的,的方,向,向移,动,动。,5.,平,平行,反,反应,平行,反,反应,一,反,反应,物,物系,统,统同,时,时进,行,行几,种,种不,同,同的,化,化学,反,反应,。,。在,生,生产,上,上将,所,所需,要,要的,反,反应,称,称为,主,主反,应,应，,其,其余,称,称为,副,副反,应,应。,二、,反,反应,配,配料,比,比,配料,比,比主,要,要根,据,据反,应,应过,程,程的,类,类型,来,来考,虑,虑：,1),可,可逆,反,反应,可采,取,取增,加,加反,应,应物,之,之一,点,点浓,度,度（,即,即增,加,加其,配,配料,比,比）,，,，或,从,从反,应,应系,统,统中,不,不断,除,除去,生,生成,物,物之,一,一的,办,办法,，,，以,提,提高,反,反应,速,速度,和,和增,加,加产,物,物的,收,收率,。,。,2),当,当反,应,应生,成,成物,的,的生,成,成量,取,取决,于,于反,应,应液,中,中某,一,一反,应,应物,的,的浓,度,度时,，,，则,增,增加,其,其配,料,料比,。,。最,适,适合,的,的配,料,料比,应,应是,收,收率,较,较高,，,，同,时,时单,耗,耗较,低,低的,某,某一,范,范围,内,内。,对乙,酰,酰氨,基,基苯,磺,磺酰,氯,氯（ASC）,的,的收,率,率取,决,决于,反,反应,液,液中,氯,氯磺,酸,酸与,硫,硫酸,两,两者,的,的比,例,例关,系,系。,3),若,若反,应,应中,，,，有,一,一反,应,应物,不,不稳,定,定，,则,则可,增,增加,其,其用,量,量，,以,以保,证,证有,足,足够,的,的量,参,参与,主,主反,应,应。,4),当,当参,与,与主,、,、副,反,反应,的,的反,应,应物,不,不尽,相,相同,时,时，,应,应利,用,用这,一,一差,异,异，,增,增加,某,某一,反,反应,当,当用,量,量，,以,以增,加,加主,反,反应,当,当竞,争,争力,。,。,酸性,重,重排,平行,反,反应,，,，增,加,加氯,化,化铵,用,用量,5),为,为防,止,止连,续,续反,应,应（,副,副反,应,应）,的,的发,生,生，,有,有些,反,反应,当,当配,料,料比,宜,宜小,于,于理,论,论量,，,，使,反,反应,进,进行,到,到一,定,定程,度,度，,停,停下,来,来。,如,如乙,苯,苯是,在,在三,氯,氯化,铝,铝催,化,化下,，,，将,乙,乙烯,通,通入,苯,苯中,制,制得,。,。所,得,得乙,苯,苯由,于,于引,入,入乙,基,基的,供,供电,性,性能,，,，使,苯,苯环,更,更为,活,活泼,，,，极,易,易继,续,续引,入,入第,二,二个,乙,乙基,。,。,控制,乙,乙烯,与,与苯,的,的摩,尔,尔比,，,，过,量,量苯,可,可以,循,循环,套,套用,第三,节,节,溶,溶剂,的,的选,择,择和,溶,溶剂,化,化效,应,应,一、,反,反应,时,时的,溶,溶剂,和,和溶,剂,剂化,效,效应,1.,溶,溶剂,对,对反,应,应速,度,度的,影,影响,有机,反,反应,按,按其,反,反应,机,机理,可,可分,为,为两,大,大类,：,：游,离,离基,反,反应,；,；离,子,子型,反,反应,。,。在,游,游离,基,基反,应,应中,，,，溶,剂,剂对,反,反应,并,并无,显,显著,影,影响,；,；在,离,离子,型,型反,应,应中,，,，溶,剂,剂对,反,反应,影,影响,是,是很,大,大。,例如,极,极性,溶,溶剂,可,可以,促,促进,离,离子,反,反应,，,，显,然,然这,类,类溶,剂,剂对S,N,1反,应,应最,为,为适,合,合。,又如,氯,氯化,氢,氢或,对,对甲,苯,苯磺,酸,酸这,类,类强,酸,酸，,它,它们,在,在甲,醇,醇中,的,的质,子,子化,作,作用,首,首先,被,被溶,剂,剂分,子,子所,破,破坏,而,而遭,削,削弱,；,；而,在,在氯,仿,仿或,苯,苯中,，,，酸,的,的“,强,强度,”,”将,集,集中,作,作用,在,在反,应,应物,上,上，,因,因而,得,得到,加,加强,，,，导,致,致更,快,快的,甚,甚至,不,不同,的,的反,应,应。,例如Beckmann重,排,排,其反,应,应速,度,度取,决,决于,第,第一,步,步的,解,解离,反,反应,，,，故,极,极性,溶,溶剂,有,有利,于,于反,应,应。,溶剂,中,中反,应,应速,度,度：C,2,H,4,Cl,2,CHCl,3,C,6,H,6,介电,常,常数10.75.02.28,正是,由,由于,离,离子,或,或极,性,性分,子,子处,于,于极,性,性溶,剂,剂中,时,时，,在,在溶,质,质和,溶,溶剂,分,分子,之,之间,，,，能,发,发生,溶,溶剂,化,化作,用,用。,在,在溶,剂,剂化,过,过程,中,中，,物,物质,放,放出,热,热量,而,而降,低,低位,能,能。,如果,反,反应,过,过渡,状,状态,（,（活,化,化络,合,合物,）,）比,反,反应,物,物更,容,容易,发,发生,溶,溶剂,化,化。,随,随着,反,反应,物,物或,活,活化,络,络合,物,物位,能,能下,降,降（,H）,，,，反,应,应活,化,化能,也,也降,低,低,H,，,，故,反,反应,加,加速,，,，溶,剂,剂的,极,极性,越,越大,，,，对,反,反应,越,越有,利,利。,反之,，,，如,果,果反,应,应物,更,更容,易,易发,生,生溶,剂,剂化,，,，则,反,反应,物,物的,位,位能,降,降低,H,，,，相,当,当于,活,活化,能,能增,高,高,H,，,，于,是,是反,应,应速,度,度降,低,低。,活化,络,络合,物,物溶,剂,