【药物化学】镇静催眠药--课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,镇静催眠药,sedative-hypnotics,1,PPT课件,镇静催眠药 1PPT课件,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。,催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入近似睡眠状态的药物。,两者并无明确界限，而只有量的差别,。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等,巴比妥类（,自学,）：苯巴比妥，硫喷妥钠，等,非苯二氮氮类,GABA,A,受体激动剂：唑吡坦，等,2,PPT课件,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑,一、苯并二氮,类药物,结构特点：,苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的,母核,作用机制：,当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，则,GABA,就更易打开,Cl,-,通道,，促进,Cl,离子内流，导致,镇静、催眠、抗焦虑,，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,3,PPT课件,一、苯并二氮类药物结构特点：作用机制：3PPT课件,4,PPT课件,4PPT课件,中枢神经抑制性递质,氨基丁酸（,GABA,）作用于,GABA,受体（配体依赖性,Cl,-,通道），使与其偶联的,Cl,-,通道开放频率增高，,Cl,-,进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制,苯二氮卓受体与,GABA,受体复合,当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进,GABA,与其受体的结合，使,Cl,-,通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。,5,PPT课件,中枢神经抑制性递质氨基丁酸（GABA）作用于GABA受体,代表药物：,地西泮,偶然获得的创新药物,苯并庚氧二嗪 喹唑啉,N,-,氧化物 氯氮（氯眠宁）,地西泮,diazepam,（,Roche,的目标化合物）（反应的主要产物无活性）（反应的副产物有活性）（结构简化产物）,6,PPT课件,代表药物：苯并庚氧二嗪 喹唑啉N-氧化物,第一个苯并二氮卓类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，得到的化合物没有安定活性，于是中止了此项目，两年后清理仪器时，发现烧瓶中的结晶，于是将其送去作药理试验，意外发现有明显的安定作用，再进一步根据反应条件推导其结构。,7,PPT课件,第一个苯并二氮卓类药物是偶然发现的，原计划合成苯并庚氧二嗪，,地西泮的水解特点：,1,，,2,位的酰胺键和,4,，,5,位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；,4,，,5,位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。,在胃酸作用下，,4,，,5,位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，,4,，,5,位间开环，不影响药物的生物利用度,。,8,PPT课件,地西泮的水解特点：8PPT课件,地西泮的体内代谢过程,C-3,位羟基化生成,temazepam,；,N,去甲基生成去甲地西泮，继而,C-3,位羟基化生成,oxazepam,；,temazepam,和,oxazepam,均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短,，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。,奥沙西泮,oxazepam,替马西泮,temazepam,地西泮,diazepam,去甲地西泮,9,PPT课件,地西泮的体内代谢过程奥沙西泮oxazepam 替马西泮tem,地西泮的合成,地西泮,10,PPT课件,地西泮的合成地西泮10PPT课件,其他本类药物,氟西泮,(,flurazepam,),劳拉西泮,(,lorazepam,),硝西泮,(,nitrazepam,),氟硝西泮,(,flunitrazepam,),溴替唑仑（,brotizolam,）,三唑仑（,triazolam,）,艾司唑仑,（,estazolam,）,阿普唑仑（,alprazolam,）,11,PPT课件,其他本类药物氟西泮(flurazepam)劳拉西泮(lora,构效关系,以长链烃基取代,可延长作用；,1,，,2,位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强,。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；,3,位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低,。,4,，,5,双键被饱和或骈入四氢恶唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5,位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；,在苯基,2,位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性,。,7-位引入吸电子基团,，如硝基，可使水解反应几乎都在,4,，,5,位上进行，,可明显增强活性,；当,A,环（左环）被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,12,PPT课件,构效关系以长链烃基取代,可延长作用；1，2位并入三唑环，增强,二、巴比妥类药物（自学）,结构特点：,环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物,5,位被乙基和异戊基双取代,13,PPT课件,二、巴比妥类药物（自学）结构特点：13PPT课件,二、巴比妥类药物,临床常用巴比妥类镇静催眠药物：,barbital,phenobarbital,amobarbital,cyclobarbital,secobarbital,pentobarbital,hexobarbital,thiopental sodium,14,PPT课件,二、巴比妥类药物临床常用巴比妥类镇静催眠药物：barbita,二、巴比妥类药物,理化性质：,巴比妥酸在水溶液中存在三酮式,(,原形,),、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,巴比妥酸,单内酰亚胺,双内酰亚胺,三内酰亚胺,15,PPT课件,二、巴比妥类药物理化性质：巴比妥酸 单内,二、巴比妥类药物,理化性质：,酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。,16,PPT课件,二、巴比妥类药物理化性质：16PPT课件,二、巴比妥类药物,理化性质：,水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。,为避免注射剂水解失效,不能预先配制，进行加热灭菌。,须制成粉针剂，临用时溶解。,17,PPT课件,二、巴比妥类药物理化性质：17PPT课件,二、巴比妥类药物,作用机制：,作用于网状兴奋系统的突触传递过程，,通过抑制上行激活系统的功能；,使大脑皮层细胞兴奋性下降；,产生镇静催眠及抗惊厥作用。,临床应用：,催眠药；,治疗癫痫大发作。,18,PPT课件,二、巴比妥类药物作用机制：18PPT课件,二、巴比妥类药物,合成通法：,丙二酸二乙酯的合成方法,19,PPT课件,二、巴比妥类药物合成通法：19PPT课件,二、巴比妥类药物,构效关系：,巴比妥酸无镇静催眠作用,当,5,位的两个氢被取代后才呈现活性。,20,PPT课件,二、巴比妥类药物构效关系：20PPT课件,二、巴比妥类药物,构效关系：,5,位基团取代 成不同的巴比妥类药物,作用强弱和快慢,-,药物的理化性质,作用时间长短,-,药物的体内代谢速度,21,PPT课件,二、巴比妥类药物构效关系：21PPT课件,二、巴比妥类药物,构效关系：,5,位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物,作用强弱和快慢,-,药物的理化性质,（,1,）解离常数,（,2,）脂水分配系数,作用时间长短,-,药物的体内代谢速度,22,PPT课件,二、巴比妥类药物构效关系：22PPT课件,二、巴比妥类药物,药物的分子和离子形式：,药物应有适当的解离度,分子形式透过生物膜,离子形式产生作用,23,PPT课件,二、巴比妥类药物药物的分子和离子形式：23PPT课件,二、巴比妥类药物,解离度与药效的关系：,在生理,pH7.4,的条件下体内解离度,影响 进入脑内药物的量,影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,24,PPT课件,二、巴比妥类药物解离度与药效的关系：24PPT课件,二、巴比妥类药物,巴比妥酸无活性：,巴比妥,酸,和苯巴比妥,酸,几乎不能透过细胞膜和血脑屏障,进入脑内的药量极微,无镇静、催眠作用,p,Ka,未解离百分率,巴比妥酸,4.12 0.05,苯巴比妥酸,3.75 0.02,25,PPT课件,二、巴比妥类药物巴比妥酸无活性：,二、巴比妥类药物,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：,Phenobarbital,、,Hexobarbital,未解离的分子分别为,50%,和,90.91%,Hexobarbital,的作用比,Phenobarbital,快,26,PPT课件,二、巴比妥类药物分子态易于吸收及进入中枢发挥作用：26PPT,二、巴比妥类药物,药物作用与脂水分配系数的关系：,保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位,溶于水 在体液中转运,溶于脂 透过细胞膜,27,PPT课件,二、巴比妥类药物药物作用与脂水分配系数的关系：27PPT课件,二、巴比妥类药物,脂水分配系数：,脂溶性和水溶性的相对大小,化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P=C,0,/C,w,非水相常用正辛醇,28,PPT课件,二、巴比妥类药物脂水分配系数：P=C0/Cw非水相常用正,二、巴比妥类药物,代谢与药物持续作用时间：,易代谢：药物作用时间短,不易代谢：药物作用时间长,5,位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径,饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长,由于不易被氧化而重吸收,29,PPT课件,二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：29PPT课件,二、巴比妥类药物,代谢与药物持续作用时间：,5,位取代基为支链或不饱和烃时，代谢迅速，,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短,30,PPT课件,二、巴比妥类药物代谢与药物持续作用时间：30PPT课件,三、非苯二氮,类,GABAA,受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦,zolpidem,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药,目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药,常用酒石酸盐,选择性地与苯二氮,1,受体亚型结合,与,2,、,3,受体亚型亲和力很差,在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,31,PPT课件,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂咪唑并吡啶类：唑吡坦 z,三、非苯二氮类,GABAA,受体激动剂,吡唑并嘧啶类：扎来普隆,zaleplon,苯二氮,1,受体完全激动剂,镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用,还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂,副作用较小，没有精神依赖性,32,PPT课件,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂吡唑并嘧啶类：扎来普隆,三、非苯二氮类,GABAA,受体激动剂,吡咯酮类：佐匹克隆,zopiclone,苯二氮,1,受体选择性激动剂,无成瘾性和耐受性,“第三代催眠药”,33,PPT课件,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂吡咯酮类：佐匹克隆 zo,