类风湿关节炎ra发病机制 课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,类风湿关节炎（RA）发病机制,类风湿关节炎（RA）发病机制,题纲,RA介绍,RA发病机制认识过程,免疫细胞及其细胞因子,Th1/Th2平衡,其他因素,展望,题纲RA介绍,RA介绍,RA介绍,RA发病机制认识过程,20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病；,20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞在RA发病中的作用，体液免疫异常为RA的关键因素；,20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病；,20世纪后期：随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。,RA发病机制认识过程20世纪20年代：致病微生物引起的感染性,RA发病机制,RA发病机制,免疫细胞,T细胞：可高度表达IL-2受体和MHC类抗原以及黏附分子，吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织中，发生炎症反应；,巨噬细胞：专职抗原递呈细胞，活化T细胞，活化可加剧炎症反应；,B细胞：产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)；,中性粒细胞：吞噬，清除病原体，是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1和TNF-,免疫细胞T细胞：可高度表达IL-2受体和MHC类抗原以及黏,免疫细胞,T细胞在RA中的作用,免疫细胞T细胞在RA中的作用,免疫细胞,巨噬细胞与B细胞在RA中的作用,抗RANKL单克隆抗体,免疫细胞巨噬细胞与B细胞在RA中的作用抗RANKL单克隆抗体,细胞因子,T细胞：IFN-，IL-2，IL-4，IL-17等；,B细胞：RF等；,巨噬细胞：IL-1、TNF-、IL-6等；,尚待深入研究的因子：NF-B，p38MAPK，自由基等。,细胞因子T细胞：IFN-，IL-2，IL-4，IL-17等,细胞因子,Th17,IL-17,IL-6,IL-1,Th3(Tr),TGF-,T细胞分化,细胞因子Th17IL-17,IL-6,IL-1Th3(Tr),细胞因子,IFN-的作用,细胞因子IFN-的作用,细胞因子,B细胞分化,细胞因子B细胞分化,细胞因子,免疫复合物在RA中的作用,产生,刺激,可溶性抗原,机体,免疫复合物（IC）,抗体（IgG，IgM，IgA）,中等大小IC,大分子IC,小分子IC,肾小球滤过排出,沉积在毛细血管基底膜,吞噬细胞吞噬清除,激活补体、活化血小板，募集炎症细胞,局部炎症和组织损伤,细胞因子免疫复合物在RA中的作用产生刺激可溶性抗原机体免疫复,细胞因子,巨噬细胞分化,细胞因子巨噬细胞分化,细胞因子,TNF-的作用：,（1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移，并促进新生血管的形成。,（2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种破坏软骨的酶。,细胞因子TNF-的作用：,细胞因子,TNF作用示意图,细胞因子TNF作用示意图,细胞因子,RA中的细胞因子变化,细胞因子RA中的细胞因子变化,尚待深入研究的因子,NF-B与p38MAPK信号传导,NF-B核转位抑制剂,p38MAPKI,磷酸化,尚待深入研究的因子NF-B与p38MAPK信号传导NF-,尚待深入研究的因子,NO,TPK,NO,OONO,-,O,2,-,O,iNOS,NF-B,巨噬细胞,LPS等,升高cGMP,作用于转录因子，影响促进炎症反应的基因表达,杀菌,致病,诱导,TNF-,NADPH氧化酶途径,IL-1,INF-,TNF-,+,+,+,雷公藤甲素,TPK抑制剂,抗氧化剂,尚待深入研究的因子NOTPKNOOONO-O2-OiNOS,TH1/TH2平衡,TH1/TH2平衡,Th1/Th2平衡失调的机制,外周耐受下调：在RA滑膜中，Tr1表达下降，外周耐受下调，Th1/Th2比值升高,Tr1,IL-10,外周耐受,反馈,Th1/Th2平衡失调的机制外周耐受下调：在RA滑膜中，Tr,Th1/Th2平衡失调的机制,CD28介导的信号转导途径缺陷，导致RA中Th1细胞活化，Th2细胞产生受阻。,IL-4可抑制IL-12的分泌，下调IL-12受体的表达，诱导Th1转变为Th2细胞。,IL-12通过作用NK细胞产生IFN-，从而影响IL-4的产生和表达。,Th1/Th2平衡失调的机制CD28介导的信号转导途径缺陷，,CD28，IL-4，IL-12的作用,CD28,Th0,Th2,Th1,IL-12,IL-4,IL-4,CD28，IL-4，IL-12的作用CD28Th0Th2Th,Th1/Th2平衡失调的机制,趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎细胞浸润和炎性细胞因子增加，而保护性细胞因子缺乏，使外周血Th2细胞因子相对增多，导致了Th1/Th2平衡失调。,Th1/Th2平衡失调的机制趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎,Th1/Th2平衡失调的机制,趋化因子,中等大小IC,经典激活途径,补体,C3a,C5a,靶细胞 C5aR,组胺和血管介质,释放,血管扩张，毛细血管通透性增高等,趋化和诱导,中性粒细胞,黏附分子，氧自由基，PEG，花生四烯酸,局部炎症反应,介导,C3aR,Th1/Th2平衡失调的机制趋化因子中等大小IC经典激活途径,影响Th1和Th2细胞生成及活化,影响Th1和Th2细胞生成及活化,RA机制的其他因素,钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA,细菌因素,病毒因素,遗传因素,性激素,RA机制的其他因素钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA,与RA有关的性激素,雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子起抑制作用；,孕激素：刺激Th1向Th2转化；,雄激素：通过Th细胞促进IL-2的合成，抑制NK细胞分化，使RA症状减轻。,与RA有关的性激素雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子起抑制,展望,RA病因不明，且引起自身免疫反应的抗原不清楚；,信号传导异常与RA；,针对Th1/Th2平衡失调的治疗。,展望RA病因不明，且引起自身免疫反应的抗原不清楚；,谢谢！,谢谢！,