基础医学糖代谢与衰老课件

,单击此处编辑母版标题样式,#,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,血糖及其参考范围,血糖,:,一般指血液中的葡萄糖。在激素等因素的调节下，血糖浓度保持相对恒定。,空腹血糖的参考范围通常为,:3.896.11mmol/L,（,70110mg/dl,），,2003,年美国糖尿病协会（,ADA,）建议下调参考范围上限为,5.6mmol/L,（,100mg/dl,）。,第一节 糖代谢及血糖浓度的调节,血糖及其参考范围 血糖:一般指血液中的葡萄糖。在激素等因素,1,一、血糖来源与去路,一、血糖来源与去路,2,二、血糖浓度的调节,（一）神经系统的调节作用,下丘脑,1.,通过内脏神经作用于肾上腺髓质，刺激肾上腺素的分泌；另一方面作用于胰岛,-,细胞，使其分泌胰高血糖素；同时还可以直接作用于肝,使血糖浓度升高。,2.,通过迷走神经兴奋，使胰腺,-,细胞分泌胰岛素。,（二）肝在糖代谢调节中的作用,（三）激素的调节作用,二、血糖浓度的调节（一）神经系统的调节作用下丘脑,3,降,低,血,糖,激,素,胰岛素,（,insulin,）,胰岛素样生长因子（,IGF,）,升,高,血,糖,激,素,胰高血糖素,(glucagon),肾上腺素,(epinephrine),生长激素,(growth hormone),其他激素,其他激素,生长激素释放抑制激素,(GIH),甲状腺激素,(thyroid hormone),三、激素对血糖浓度的调节,降胰岛素胰岛素样生长因子（IGF）升胰高血糖素肾上腺素生长激,4,胰岛素（,insulin,）,是由,胰岛,细胞,合成分泌的多肽激素。,它主要作用,于肝脏、骨骼肌和脂肪组织,。一方面促进这些组织细胞摄取葡萄糖，并转换成糖原或脂肪贮存，另一方面抑制肝脏的糖原分解和糖异生，从而降低血糖。,胰岛素作用机制,胰岛素（insulin）是由胰岛细胞合成分泌的多肽激素。胰,5,胰岛素在细胞内的合成及分泌过程,在葡萄糖的刺激下在,细胞的粗面内质网生成,前胰岛素原，有,102,个氨基酸。,在信号肽的作用下进入胞浆，切去,16,肽的信号肽，经折叠生成,胰岛素原（,proinsulin,），有,86,个氨基酸,。它包括,3,个部分：,链、,链和,C,肽（,C-peptide,）。,再经蛋白酶的水解生成含,35,个氨基酸的,C,肽和包括,、,链共,51,个氨基酸的胰岛素,。,胰岛素在细胞内的合成及分泌过程在葡萄糖的刺激下在细胞的粗面,6,随门静脉血液进入肝脏，有,40%50%,的胰岛素被灭活，其余部分通过体循环送往全身作用于靶器官。,葡萄糖、氨基酸、胰腺、胃肠激素和,-,肾上腺素能激动剂等药物都可刺激胰岛素分泌。,高血糖、生长抑素和,-,肾上腺素能阻断剂等药物抑制胰岛素的释放。,胰岛素在体内的生物半寿期为,510min,。,胰岛素的释放,随门静脉血液进入肝脏，有40%50%的胰岛素被灭活，其余部,7,胰岛素受体是一种位于细胞膜上的糖蛋白，能特异性与胰岛素结合而引起细胞效应。,主要分布于肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞，也分布于脑细胞、性腺细胞、红细胞和血管内皮细胞。,胰岛素受体,胰岛素受体是一种位于细胞膜上的糖蛋白，能特异性与胰岛素结合而,8,高血糖症（,hyperglycemia,）,是糖代谢紊乱导致血糖浓度高于参考上限的一种异常现象，,主要表现为空腹血糖损伤、糖耐量减退或糖尿病。,空腹血糖损伤和糖耐量减退是正常糖代谢与糖尿病之间的中间状态，皆系发展为糖尿病及心血管病变的危险因子和标志。,第二节 高血糖症与糖尿病,高血糖症（hyperglycemia）是糖代谢紊乱导致血糖浓,9,糖尿病（,diabetes mellitus,DM,）,是一组由于胰岛素分泌不足或,/,和胰岛素作用低下而引起的糖代谢紊乱性疾病，其特征是高血糖症。,糖尿病的长期高血糖将导致多种组织器官的损害、功能紊乱和衰竭，尤其是眼、肾、神经与心血管系统。,一、糖 尿 病,糖尿病（diabetes mellitus,DM）是一组由,10,（,5%10%,）,（,85%90%,）,比例较小,比例较小,糖尿病的分型,（5%10%）（85%90%）比例较小比例较小糖,11,主要有两种病理过程参与其发病机制：,多种因素引起的胰腺,细胞功能减退，导致胰岛素分泌的,绝对不足,。,机体对胰岛素的作用产生抵抗，导致胰岛素分泌的,相对不足,。,糖尿病患者胰岛素的绝对或,/,和相对不足是导致糖、脂和蛋白质代谢紊乱的基础。,糖尿病的发病机制,主要有两种病理过程参与其发病机制：糖尿病的发病机制,12,糖尿病时体内的代谢紊乱,1.,糖代谢：葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少，肝糖原降解和糖异生增多，引起血糖升高。,2.,脂肪代谢：,（,1,）脂肪组织摄取葡萄糖及从血浆移除甘油三酯减少，脂肪合成减少；,（,2,）脂蛋白脂肪酶活性增加，血浆游离脂肪酸和甘油三酯浓度升高；,（,3,）脂肪组织大量动员分解产生大量酮体。,3.,蛋白质代谢：蛋白质合成减弱，分解代谢加速，可导致机体出现负氮平衡。,糖尿病时体内的代谢紊乱1.糖代谢：葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织,13,二、,2,型糖尿病,患者胰岛,细胞的功能减退，对胰岛素不敏感,；无自身免疫损伤；患者血浆胰岛素水平可正常或稍高。,这类糖尿病的发生与年龄、肥胖、慢性炎症和缺乏体育锻炼等环境因素有关。,2,型糖尿病特点,：,常见肥胖的中老年成人，偶见于幼儿；,起病较慢；,血浆中胰岛素含量绝对值并不降低；,ICA,等自身抗体呈阴性；,单用口服降糖药一般可以控制血糖；,发生酮症酸中毒的比例不如,1,型糖尿病；,有遗传倾向，但与,HLA,基因型无关。,二、2型糖尿病 患者胰岛细胞的功能减退，对胰岛素不敏感；无,14,什么是,胰岛素抵抗？,机体对胰岛素敏感性下降,胰岛素降血糖的能力降低,身体组织对葡萄糖的利用障碍,糖尿病、高血压、血脂异常、肥胖根本原因：,胰岛素抵抗,什么是胰岛素抵抗？机体对胰岛素敏感性下降,15,基础医学糖代谢与衰老课件,16,三、糖尿病血管并发症的进程,5,10,0,-5,15,-10,糖尿病微血管病变,糖尿病大血管病变,2,型糖尿病发病,大血管病变：,造成死亡的首要原因！,糖尿病治疗费用,80%,用于大血管并发症！,三、糖尿病血管并发症的进程5100-515-10糖尿病微血管,17,糖尿病慢性并发症,2,型糖尿病,最重要,的慢性并发症是累及血管和神经,微血管病变,是糖尿病特异性的,视网膜病变,肾脏病变,神经病变,大血管病变,不是糖尿病特异性的 冠心病,脑血管病,周围血管病,并发症的危险与糖尿病病程与血糖升高程度有关,糖尿病慢性并发症2型糖尿病最重要的慢性并发症是累及血管和神经,18,第三节 衰老与糖代谢改变,随着年龄的增长人体细胞吸收葡萄糖的能力下降。,老年细胞的葡萄糖转移系统有显著缺陷，主要是由于,老年细胞缺少胰岛素受体,。,胰岛,细胞,对葡萄糖的感受性也随增龄而降低,因此老年人糖耐量降低，糖氧化代谢也明显低于青年人。,第三节 衰老与糖代谢改变随着年龄的增长人体细胞吸收葡萄糖,19,一、增龄与糖代谢,中老年人群随着年龄的增加，运动和肌肉容量减少，发生中心性肥胖等，肌肉、脂肪这些外周组织对胰岛素敏感性降低，糖负荷后的葡萄糖摄取减少，但由于胰岛,细胞代偿性分泌的功能尚好，仅发生糖耐量减低（,IGT,）的改变。,随着年龄继续增长，中心性肥胖更为明显，胰岛,细胞的增龄性改变使其无法继续维持良好的代偿分泌功能，不足以控制负荷后的血糖水平，进而出现隐性糖尿病。,一、增龄与糖代谢中老年人群随着年龄的增加，运动和肌肉容量减少,20,二、糖尿病和自由基,1.,细胞内的葡萄糖在线粒体内转变成能量的过程中会产生自由基，使线粒体变质，结果葡萄糖不能被利用，也不产生能量，导致血液中葡萄糖增加并发生糖尿病。血液中增加的葡萄糖流到全身各处，引起蛋白质代谢紊乱并加速自由基的生成，这些自由基便攻击体内组织或内脏，发生糖尿病的各种合并症。,2.,胰岛,细胞不断受自由基的攻击和损害，分泌胰岛素数量减少，出现糖尿病症状。,二、糖尿病和自由基 1.细胞内的葡萄糖在线粒体内转变成,21,三、非酶糖基化衰老学说,糖基化,/,美拉德（,Maillard,）反应衰老学说,1.,在生理条件下，葡萄糖能与多种氨基酸、多肽和蛋白质中的氨基发生反应，生成,Schiff-bases,。后者可发生分子内的重排而生成较为稳定的,Amadori,重排产物。,2.,该产物的进一步降解，如脱氨、水解则可产生脱氧,邻酮醛,(Deoxyosone),等不饱和醛酮类中间产物。,3.,这些产物被笼统地称之为糖基化终产物,(AGEs),，其中包括嘧啶吡咯、吡嗪、咪唑以及它们与生物分子的聚合物。,三、非酶糖基化衰老学说糖基化/美拉德（Maillard,22,该学说指出：糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，糖基化造成的蛋白质的交联硬化和逐渐变性是造成血管、肾脏、肺叶和关节提前老化的关键因素。,主要与糖类分子结构中的羰基发生反应的氨基酸残基有赖氨酸、精氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、丝氨酸以及苏氨酸等。,该学说指出：糖基化造成的蛋白质的交联损伤是衰老的主要原因，糖,23,（一）非酶糖基化反应,（一）非酶糖基化反应,24,（二）糖化蛋白（,glycated protein,）,糖化蛋白,是指蛋白质中的氨基酸残基与自由糖（主要是葡萄糖）不经酶催化发生结合的产物。,人体的组织蛋白（如胶原蛋白）、血红蛋白、血清（浆）蛋白在一定条件下都可以发生非酶促糖基化。,临床上常检测的糖基化蛋白主要是糖化血红蛋白和糖化血清蛋白。,（二）糖化蛋白（glycated protein）糖化蛋白,25,高血糖产生有害效应的分子机制还不清楚，但组织蛋白的糖化是一个重要因素。非酶促作用使葡萄糖与长寿命蛋白质（如胶原）或,DNA,相连，产生稳定的,Amadori,早期糖化产物。产物经一系列分子重排、脱氢和断裂反应，产生不可逆的,晚,期糖化终末产物（,advanced glycation end production,AGE,）。,AGE,是一种比,GHb,更长期的糖尿病控制指标。,晚期糖化终末产物,高血糖产生有害效应的分子机制还不清楚，但组织蛋白的糖化是一个,26,（三）糖尿病的慢性并发症发病机理,（一）蛋白质非酶性糖基化作用,葡萄糖与蛋白质中氨基的结合，发生在肽链的赖氨酸的,C1,的氨基上，也可发生在其它氨基酸,N,端的氨基上，这被称为人体内的,manad,反应，也即糖基化反应。,（二）葡萄糖的转化作用,糖尿病时由于葡萄糖利用障碍，细胞中高浓度的葡萄糖在醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶的催化下，较多地转化为,山梨醇和果糖,，而在细胞中积聚，可造成组织损伤。如眼晶状体中山梨醇和果糖增多，使局部渗透压增高，而吸引水内流，造成晶状体混浊和肿胀,（三）糖尿病的慢性并发症发病机理（一）蛋白质非酶性糖基化作,27,（四）,AGEs,的直接病理作用,（,1,）,AGEs,修饰蛋白质：,AGEs,具有不断交联的能力，被修饰的长寿命蛋白由于更新缓慢，故活性大受影响。,糖尿病患者肾脏、肝脏、晶状体、脑和肺部的蛋白较其他组织更易被糖基化修饰。,胶原是首个被发现的形成,AGEs,共价交联的基质蛋白。随着年龄增加，胶原的溶解性下降、对胶原酶的抗性增强、热稳定性增强、糖化程度加深。胶原蛋白交联可引发衰老时心、肺、动脉、关节周等硬化，由于弹性减弱导致心脏指数、肺活量、最大氧吸收、肾血流量等生理功能不断衰退。,（,2,）,AGEs,修饰脂质：还原糖可以与含有游离氨基的脂质发生反应，生成脂溶性,AGEs,。脂质的非酶糖基化直接促进脂质的氧化，产生大量的自由基，引起一系列的组织损伤。,（,3,）,AGEs,修饰核酸：还原糖可以与核苷酸（主要是鸟苷酸）以及核酸反应。,DNA,的半衰期较长，有足够的时间积累类似,AGEs,的结构,DNA,糖基化产生的,N2-,羧乙基鸟苷酸可以从,DNA,链上脱落，造成遗传信息发生改变。,（四）AGEs的直接病理作用（1）AGEs修饰蛋白质：AGE,28,（