医学交流ppt课件：索拉非尼生存获益：十年启示

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/10/16,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/10/16,#,索拉非尼生存获益：十年启示,L.CN.MKT.SM.11.2016.0949,索拉非尼生存获益：十年启示L.CN.MKT.SM.11.20,1,目 录,索拉非尼开启,晚期,HCC,靶,向治疗,新时,代,继索拉非尼之后新靶向药物研究现状,索拉非尼生存获益提高,AE,全面规范化,的,管理,目 录索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代,2,靶向治疗出现前晚期肝癌药物治疗情况概述,作者,/,年份,化疗方案,研究分期,样本量,缓解率（,%,）,中位生存（月）,Yeo et al,（,2005,）,PIAF,*,vs,阿霉素,3,94/94,20.9 vs 10.5,8.6 vs 6.83,Mok et al,（,1999,）,洛拉曲克,vs,阿霉素,2,37/17,0,4.9 vs 3.7,Posey et al,（,2005,）,TI38067 vs,阿霉素,2/3,169/170,NA,5.7 vs 5.6,Gish et al,（,2007,）,洛拉曲克,vs,阿霉素,3,444,1.4 vs 4.0,5.5 vs 8,Patt et al,（,2005,）,沙利度胺,2,37,6,6.8,Pastorelli et al,（,2007,）,聚乙二醇化阿霉素,+,吉西他滨,2,35,23,8.8,*,PIAF,方案：即,顺铂,/,干扰素,-2b/,阿霉素,/,氟,尿嘧啶,Ann Surg Oncol.2008 Apr;15(4)1008-14.,靶向治疗出现前晚期肝癌药物治疗情况概述作者/年份化疗方案研究,3,SHARP,及,Oriental,两大,研究奠定,索拉非尼开启晚期肝癌靶向治疗新时代,SHARP,及,Oriental,两大研究显示，采用索拉非尼,治疗不可手术的晚期肝癌，,能显著延长患者总生存期,(OS,),SHARP,研究,1,Oriental,研究,2,索拉非尼：,10.7,个月,安慰剂：,7.9,个,月,HR=0.69,（,95%CI,：,0.55-0.87,）,P,0.001,一,项,期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，,N=602,，旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性,。,一,项,期、多中心、双盲、安慰剂对照研究，,N=271,（亚太地区），旨在评估索拉非尼治疗晚期肝癌的疗效和安全性。,索拉非尼：,6.5,个月,安慰剂：,4.2,个月,HR=0.68,（,95%CI,：,0.50-0.93,）,P,=0.014,1,.N Engl J Med.2008 Jul,24;359(4)378-90.,2,.Lancet Oncol 2009;102534.,SHARP及Oriental两大研究奠定索拉非尼开启晚期肝,4,索拉非尼多靶点抑制剂双重作用机制,Junji Furuse,et al.Biologics.2008 Dec;2(4)779788.,索拉非尼双重机制：同时抑制,癌细胞增殖,及,肿瘤血管生成,索拉非尼是多激酶抑制剂：,酪氨酸激酶受体,VEGFR-2,、,VEGFR-3,、,PDGFR-,、,FLT-3,和,c-KIT,丝氨酸,/,苏氨酸激酶,Raf-1,和,b-Raf,索拉非尼多靶点抑制剂双重作用机制Junji Furuse,5,索拉非尼作用多个肝癌相关分子通路,.,STK：丝氨酸苏氨酸激酶;TK：酪氨酸激酶,与安慰剂相比延长生存的索拉非尼的靶点,与索拉非尼相比未能延长生存的新药的靶点,未与索拉非尼对比的其他处于,III,期试验,中新药的靶点,Future Oncol 2015 Aug;11(16)2263-6,索拉非尼,舒尼替尼,布立尼布,Linifanib,（,ABT-869）,Ramucirumab,（IMC-,1121,B,）,贝,伐珠,单抗,依维莫司,Tivantinib,（ARQ197）,Cabozantinib,（XL184）,厄洛替尼,索拉非尼作用多个肝癌相关分子通路.STK：丝氨酸苏氨酸激酶,6,目 录,索拉非尼开启,晚期,HCC,靶,向治疗,新时,代,继索拉非尼之后新靶向药物研究现状,索拉非尼生存获益提高,AE,全面规范化,的,管理,目 录索拉非尼开启晚期HCC靶向治疗新时代,7,继索拉非尼,之后晚期肝癌的新药临床研究,靶向药物,NCT,开始时间,临床试验结果,索拉非尼（,Sorafenib,）,00105443,2005,期,-,阳性,西妥昔单抗（,Cetuximab,）,00142428,2005,期,-,已关闭,拉帕替尼（,Lapatinib,）,00101036,2005,期,-,已关闭,贝伐单抗（,Bevacizumab,）,00162669,2005,期,-,已关闭,厄洛替尼（,Erlotinib,）,00365391,2006,期,-,已关闭,舒尼替尼,（,Sunitinib,）,00699374,2008,期,-,失败,利尼伐尼（,linifanib,）,01009593,2009,期,-,失败（未达到主要终点）,布立尼布（,Brivanib,）,00858871,2009,期,-,失败（未达到主要终点）,依维莫司（,Everolimus,）,01035229,2009,I,期,-,失败（未达到主要终点）,雷莫芦单抗（,ramucirumab,）,01140347,2010,I,期,-,失败（未达到主要终点）,Tivantinib,01755767,2012,期,-,正在进行中,瑞格非尼（,Regorafenib,）,01774344,2013,期,-,阳性,二线治疗,Lenvatinib,01761266,2013,期,-,正在进行中,阿帕替尼,期,-,正在进行中,1.,World J Gastroenterol.2015 Apr 7;21(13)3826-42.,2.https:/clinicaltrials.gov/,继索拉非尼之后晚期肝癌的新药临床研究靶向药物NCT开始时间临,8,近年有关索拉非尼,与新靶向药物头,对头,期,研究概览,Cheng(2013,);SUN,索拉非尼,vs,舒尼替尼,Cainap(,2015);LIGHT,索拉非尼,vs,利尼伐,尼,Johnson(2013,);BRISK-FL,索拉非尼,vs,布立尼布,Zhu(2015,),索拉非尼,+,厄洛替尼,vs,索拉非尼,+,安慰剂,NCT01761266(REFLECT),索拉非尼,vs Lenvatinib,Future Oncol.2015;11(13):1863-80.,新型肝癌靶,向药物不断,涌现，并,与索拉非尼,进行了,期头对头研究，,以期为,晚期肝癌提供更多治疗选择,：目前处于患者招募过程,近年有关索拉非尼与新靶向药物头对头期研究概览Cheng,9,BRISK FL,研究试验设计,入,组标准：,晚期肝癌既往未接受全身治疗的患者,Child-Pugh,A,ECOG 0/1,1,个可测量病灶,n=1,150,随机分组,（,1:1,）,索拉非尼,400mg bid,（,n=578,）,主要终点：,OS,次要终点,：,TTP,、,ORR,、,DCR,以及安全性,布立尼布,800mg qd,（,n=577,）,Johnson PJ et al.,J Clin Oncol.2013 Oct 1;31(28):3517-24,多中心、,随机、双盲,、临床,试验,BRISK FL研究试验设计入组标准：随机分组索拉非尼40,10,BRISK FL,研究,试验结果,级不良反应（,%,）,索拉非尼,布立尼布,低钠血症,9,23,AST,17,14,疲劳,7,15,手足皮肤反应,15,2,高血压,5,13,因不良反应中断治疗,33,43,因不良反应减少剂量,50,49,主要终点,：布立尼布组,OS,的非劣效性未达到预先设定的目标,次级,终点：,两组,ORR,、,TTP,、,DCR,均,相似,Johnson PJ et al.,J Clin Oncol.2013 Oct 1;31(28):3517-24,总,生存概率,时间（月）,索拉非尼,布立尼布,危险值：索拉非尼,布立尼布,BRISK FL研究试验结果级不良反应（%）索拉非尼,11,索拉非尼,vs,舒尼替尼,研究,试验设计,入,组标准：,局部晚期或呈转移性的肝癌患者,Child-Pugh A,ECOG 0/1,有可测量病灶,n=1,074,随机分组,索拉非尼,400mg bid,（,n=544,）,主要终点：,OS,次要终点,：,TTP,、,PFS,以及,安全性,舒尼替尼,37.5mg qd,（,n=530,）,开放、随机对照、临床,III,试验,Cheng AL,et al.,J Clin Oncol.2013 Nov 10;31(32):4067-75.,索拉非尼vs舒尼替尼研究试验设计入组标准：随机分组索拉非尼,12,索拉非尼,vs,舒尼替尼研究,试验结果,主要终点,:,索拉非尼,vs,舒尼替尼中位,OS,为,10.2vs7.9,个月，,索拉非尼生存期显著,高于舒尼,替尼,次级,终点,：,TTP,、,PFS,两,组结果,相似,由于,研究结果无有效意义且舒尼替,尼发生,较多及较严重的不良反应，故试验提前终止,Cheng AL,et al.,J Clin Oncol.2013 Nov 10;31(32):4067-75.,时间（月）,总,生存概率,危险值：,舒尼替尼,索拉非尼,舒尼,替,尼,:n=530,P,=0.0014,索拉非尼,:n=544 HR,1.30,（,95%Cl,1.30-1.50,）,索拉非尼vs舒尼替尼研究试验结果主要终点:索拉非尼vs舒尼,13,LIGHT,研究试验设计,入,组标准：,年龄,18,；不可切除或转移性肝癌患者,4,周之内,未接受,局部药物治疗，,6,周之内未接受化疗,无脑部肿瘤浸润或转移,Child-Pugh A,ECOG 0/1,1,个可测量病灶,n=1,035,随机分组,索拉非尼,400mg bid,（,n=521,）,主要终点：,OS,次要终点,：,TTP,、,ORR,以及,安全性,利尼伐尼,17.5mg qd,（,n=514,）,J Clin Oncol.2015 Jan 10;33(2)172-9,多中心、开放、随机,、双盲,、临床,III,试验,LIGHT研究试验设计入组标准：随机分组索拉非尼400mg,14,LIGHT,研究试验结果,任何,AE,索拉非尼（,%,）,利尼伐尼（,%,）,因不良反应停止治疗,25.4,36.3,*,因不良反应中断治疗,50.3,76.3,*,因不良反应减少剂量,31.2,45.3,*,主要终点,：利尼伐尼组,OS,与索拉非尼组,OS,相似,，但利尼伐尼组非,劣效性未达到预先设定的目标,次级终点,：利尼伐尼组,ORR,、,TTP,较索拉非尼更佳，索拉非尼安全性更优,J Clin Oncol.2015 Jan 10;33(2)172-9,*,表示利尼伐尼与索拉非尼相较,P,0.001,总,生存概率,时间,（天）,索拉非尼,利尼伐尼,索拉非尼,利尼伐尼,索拉非尼,利尼伐尼,LIGHT研究试验结果任何AE索拉非尼（%）利尼伐尼（%）,15,靶向药物,临床研究,结果,主要数据,OS,(,月,),不良反应（,AE,）,Sunitinib,1,(,舒尼替尼,),期,一线研究,该试验因严重不良事件及疗效未达到预设终点于,2011,年宣布失败,7.9,个月,（,vs 10.2,个月）,3/4,级,AE,：,82.1%,（,vs 74.2%,）,Brivanib,2,(,布立尼布,),BRISK FL,期,一线研究,2012,年,7,月宣布结果为阴性：跟索拉非尼相比不