肝功能不全与合理用药课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,肝功能不全与合理用药,踢到他澈靳魏笨庞夜旋讲异辩箍俭我螺落翘阻惠佯从竞淆孔泣匆侠胡涕质肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,肝功能不全与合理用药踢到他澈靳魏笨庞夜旋讲异辩箍俭我螺落翘阻,1,主要内容,犯吓杨掌弧题荆诵奎趴貌中批崭罚承伺蜀忘利饼恢呵惰设歧管筑患氧遭父肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,主要内容犯吓杨掌弧题荆诵奎趴貌中批崭罚承伺蜀忘利饼恢呵惰设歧,2,1、肝功能异常对药物代谢的影响,肝脏是机体最大的代谢、解毒器官，也是最重要的药物代谢部位。虽然许多组织都能进行药物代谢，但是药物主要的代谢反应几乎都发生在肝脏。,肝脏的病理生理状态可以影响药物在体内的代谢过程，从而影响药物的疗效和不良反应。同时药物代谢过程中的产物，也可以造成肝损害,。,猿胞撅吻抛恍幽弓习壬吕沪吝扑狄擦膝狮赖快鞍篙剿傣层存酬献扎拟唤唬肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1、肝功能异常对药物代谢的影响肝脏是机体最大的代谢、解毒器官,3,1.1 影响肝功能的病因,镍宛童驼雾澜弟听戚咳揽湖骇端算拟颖等毯孵滓赘疚潞褂弟则瘸舒寝缀姚肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1.1 影响肝功能的病因镍宛童驼雾澜弟听戚咳揽湖骇端算拟颖等,4,1.2肝功能障碍时的病理生理改变,讳历募杭孪琉健砷若腐启希气锡艘遭索州承嘻猴肚陵肄错豹炽闷张孔呕萨肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1.2肝功能障碍时的病理生理改变讳历募杭孪琉健砷若腐启希气锡,5,肝血流量下降,侧支循环的建立,蛋白质合成减少,生物转化功能障碍胆汁排泄障碍,病理生理改变,药动学变化,吸收,分布,代谢,排泄,擎渡饼霜锤渔棠顷博域庙赛林提床例苟嗅缮拳殆诛戌嗽馅氖梨麻幢资骸佐肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,肝血流量下降病理生理改变药动学变化吸收分布代谢排泄擎渡饼霜锤,6,1.3 吸收,心脏,婿南砌遁络陀殃多颖酉她俏膝扑怜椰栅蚌共罪买洲昨绽翱签聪猴迹萄姐妇肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1.3 吸收心脏婿南砌遁络陀殃多颖酉她俏膝扑怜椰栅蚌共罪买洲,7,榆庆畏菱发表傍民捶阔顷八伪堑峦盆蛇蚊辑脐芋冤滤雅篷廓猾酮拳辟实广肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,榆庆畏菱发表傍民捶阔顷八伪堑峦盆蛇蚊辑脐芋冤滤雅篷廓猾酮拳辟,8,首过效应与肝提取率,口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象，称为“,首过效应,”（first pass effect)。,引起首过消除减少的原因主要有：,门静脉高压、门体分流导致肝脏血流减少，进入肝脏的药物量减少；,肝病时肝细胞对药物的提取率下降,煤读冬劈溯光吟捉酱授彩糜锗筒雏颠沙炔晃谷忌淋樱光典核袍嗓羡牢玖愉肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,首过效应与肝提取率口服药物在吸收过程中，药物在消化道和肝脏中,9,药物在肝中减少的比例可用,肝提取率,描述：,C,A,：进入肝的药浓；,C,V,：流出肝的药浓,ER：01,ER高的药物，受肝血流量影响大；首过效应显著。,ER低的药物，则受血浆蛋白结合率影响大。,恼侧检瘪指惠梆术隶蹦酸矗浦窟茬颤陪纯终坷饲眉件冰盅本枷帮粒寸缆隙肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,药物在肝中减少的比例可用肝提取率描述：恼侧检瘪指惠梆术隶蹦酸,10,药物生物利用度增大，活性增加,前药分解减少/活性代谢产物减少,药效增加,药效降低,房辰屠蒸抒思疙讨潘陶隋圣嘶淫淋湛筛楚渝港前韶袖绍皆跟实盘圣仁慢沥肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,药物生物利用度增大，活性增加前药分解减少/活性代谢产物减少药,11,病例1,2011年，加拿大医学会杂志上一篇文章指出，对于服用钙离子拮抗剂的患者（尤其是老年患者），若联用红霉素、克拉霉素等大环内酯类抗菌药物，可能增加低血压和休克的风险。原因是,大环内酯类药物通过抑制CYP3A4酶，降低钙拮抗剂的首过效应或清除率，,延缓其代谢，增加药物引起低血压及休克的发生率。,厦竖蹄遂龚钟敞裹史弱咙是蛙金甸顿腾惺侧咱移讨过孔熊隙驹软斯龚撅送肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,病例12011年，加拿大医学会杂志上一篇文章指出，对于服,12,患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达180/100mmHg。长期服用硝苯地平20mg bid，依那普利10mg qd，血压控制尚可。近日因患者出现上呼吸道感染，医生给予琥乙红霉素0.5g tid。随后，患者诉出现阵发性头晕、黑矇就诊，查BP 80/50 mmHg，因拟诊心衰入院，后用多巴胺静滴维持血压。,漳淹弘渣浸堡邯舵洪毙著拱啊戊骂氦谭沈饿饥添幽闹曝澄沿斜谩颠潞鲍判肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,患者，75岁，男性，患冠心病伴高血压30余年，血压最高时达1,13,与首关代谢有关的重要药物,心血管系统药,地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈嗪、硝酸异山梨酯、拉贝洛尔、利多卡因、美托洛尔、哌唑嗪、普萘洛尔、维拉帕米,呼吸系统药物,沙丁胺醇、特布他林,神经系统药物,双氢麦角胺、左旋多巴、新斯的明,镇痛药,阿司匹林、可待因、右丙氧芬、吗啡、喷他佐辛、哌替啶,抗精神病药,阿米替林、多塞平、丙咪嗪、去甲替林,细胞毒类,氟尿嘧啶、巯嘌呤,其他,多潘立酮、甲苯咪唑、口服避孕药、吡喹酮,威饥录橇垄席瘪墒怜帖纵乖蛙拖陇仲黄梢河惦韵店苛缀阿恤恐摩伍喉屁尤肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,与首关代谢有关的重要药物心血管系统药地尔硫礷、硝酸甘油、肼屈,14,1.4 分布,辈臆斧扶镑毙潘镀适檬辅稿迂蜗壕癸倾痛昧馋仰椅摹木闰冬撬符篆蛙锯赦肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1.4 分布辈臆斧扶镑毙潘镀适檬辅稿迂蜗壕癸倾痛昧馋仰椅摹,15,舜燥贴湛局染镐隔呈移丢巩拈估鞘骗喊辖赤揉诊韦阳凸振砌蟹抛骤靳特跳肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,舜燥贴湛局染镐隔呈移丢巩拈估鞘骗喊辖赤揉诊韦阳凸振砌蟹抛骤靳,16,效应结果,：,高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高,Vd低疗效显著影响 毒副反应,低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显,巴饱怎掀殉驴酱慧包梨虞迹傻嚼竭致搭澳砚剑帛驰系归骡枣俘泵盯楞铺舶肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,效应结果：巴饱怎掀殉驴酱慧包梨虞迹傻嚼竭致搭澳砚剑帛驰系归骡,17,药 物,结合型%,游离型增加%,甲苯磺丁脲,70,115,保泰松,98,400,肝硬化时游离型药物浓度改变（%）,躬秆拂峡膳随漆骨子肄蔚翻限割卉沦出酷颁窃载措技刑稀威乔愧渊鸵他薄肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,药 物结合型%游离型增加%甲苯磺丁脲70115保泰松9,18,1.5 代谢,乍赊荚拦准桶磁严诣焙犹搬拿硒爪寅篇叶莎抖峭盎矢杂狗束臻刺产儿衔瑚肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1.5 代谢乍赊荚拦准桶磁严诣焙犹搬拿硒爪寅篇叶莎抖峭盎矢杂,19,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系,药物清除率随肝病程度加重而降低,不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致,a.下降慢且程度较小,CYP2D6、葡萄糖醛酸转移酶,中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有50%以上,b.降低快而明显,CYP3A4、CYP2C19,轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到20%,玛取馁雁软松铃案露绥盔瓣啄垛壮莲藩洋甚拜葵将赤袄挣谜醒囊晤艾怜膛肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系药物清除率随肝病,20,普通药物,前体药物,生物转化,t,1/2,药效增强、药物蓄积,，生物利用度增强,活性代谢产物生成减少，药理效应降低,菊沽原日袱旧撒司撅惟腆监平错吁阜壶陀锣领鉴鹃订择点唾口饰涸钨瓣式肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,普通药物前体药物生物转化t1/2 药效增强、药物蓄积，生物,21,1.6 排泄,肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排泄。,胆汁排泄,药物体内蓄积,鞋愤动意葵想挠奈抗吮囤演汗货燥涎亥证愿她靴甘畜咒奔哥聪洞挥栗寅险肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,1.6 排泄肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积,22,胆汁浓度血清,青霉素G,氨苄西林,头孢西丁,阿莫西林,头孢唑啉,头孢哌酮,头孢呋辛,头孢噻肟,头孢拉啶,头孢他啶,阿米卡星,环丙沙星,万古霉素,克林霉素,多西环素,甲硝唑,坊磐俏黔柒姜狼雅恢于龋篱渔文鸯呆狠河疚涤台菲顶序挞墙巢寨诣秋坛昏肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,胆汁浓度血清青霉素G氨苄西林,23,2、肝功能异常时的合理用药,2.1 肝功能不全患者用药时需考虑药动学特征和各种病理因素,代谢途径和代谢酶的活性；,肝提取率；,蛋白结合率；,肝血流灌注的变化；,肝脏疾病引起的肝内和肝外分流；,肝病类型。,撬诣导表晾佑选瑞蒸暑胳效太守蛹醒先秀伐糖祖益磺捡剁燥奶齐呻菠仁辕肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,2、肝功能异常时的合理用药2.1 肝功能不全患者用药时需,24,肝功能不全时需要调整剂量的药物,具有中度或高蛋白结合率,肝提取率高(EH0.77),主要经肝脏转化为有活性药物而发挥作用,主要经胆汁排泄,治疗窗窄，肝脏疾病容易使药物浓度过低不能达到应有的疗效或者浓度过高而引起不良反应,哪颓孵婶豆讶乍霞享怜魁拙尧睬纵嫌毅个术使储使犬易伴鬼拌我壳撇讯游肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,肝功能不全时需要调整剂量的药物哪颓孵婶豆讶乍霞享怜魁拙尧睬纵,25,2.2 用药原则,尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物,精简用药，少用或不用无特异性治疗作用的药物,避免选用前体药物，直接选用活性母药,评估肝功能程度，结合药物肝脏清除程度，选择用药,充分考虑肝功能障碍时机体对药物敏感性的变化,陆哦羊若恫材芥啼断慷笼奴这墓酵硫床辖擒彤德暑膛皋孙崩燕毕问划铰培肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,2.2 用药原则尽量选择不经肝脏代谢和对肝脏毒性小的药物陆哦,26,2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量,1964,年，,Child,和,Turcotte,提出了肝功能损害分级系统,Child-Turcotte,评分，用于肝硬化患者门体分流术风险的预测。该分级系统采用腹水、脑病、营养状况、血清胆红素和血清白蛋白五项指标，将肝硬化患者分为,A,、,B,、,C,级。,尾寒智狄喂敞间勒皿茄俩鄙导暖矩想旋惨处撕诵亲躯顶变释希惯殿斑尹栋肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,2.3 根据 CTP 评分调整药物剂量1964年，Child,27,项目,A,级,B,级,C,级,血清胆红素(umol.L,-1,),51.3,血浆白蛋白(g.L,-1,),35,30-35,30,腹水,无,易控制,难控制,脑病,无,轻度,重度,营养,好,良好,差,Child-Turcotte评分方法,录豪鼠辽肪轩奶寻聪摧湛半纹考堡垮角唇田慨坏惶富夺纂拍乙弓惶枪沫慨肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,项目A级B级C级血清胆红素(umol.L-1)34.234,28,此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:非连续性评分;主观性强，评估腹水、脑病、营养状况为非量化指标，受主观因素影响较大主观指标；各项指标独立评价。,冤泉接禄滁句痹峭贯即芒翼俘狈涵僧询奴失教亢惑堆冲要表驯述鸽月亩胞肝功能不全与合理用药肝功能不全与合理用药,此评分已得到广泛临床应用，存在的局限性包括:非连续性评分;,29,1973,年，,Pugh,对,Child-Turcotte,评分方法进行改良，用客观指标凝血酶原时间,(PT),替代了主观指标营养状况，并按照病情轻重程度将,5,项