-动脉粥样硬化防治的调脂治疗课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,动脉粥样硬化防治的调脂治疗,北京大学人民医院心内科 陈红,动脉粥样硬化防治的调脂治疗北京大学人民医院心内科 陈红,1,AS的防治,生活方式的调节,药物治疗,其他,AS的防治生活方式的调节,2,心血管危险因素的变化,心血管危险因素的变化,3,中国饮料市场的销售数据,饮料销售量，亿升,中国饮料市场的销售数据饮料销售量，亿升,4,管住嘴 迈开腿,管住嘴 迈开腿,5,AS的防治,生活方式的调节,药物治疗,调节血脂相关危险因素,其它：抗炎,AS危险因素的全面控制：血压、血糖、,其他,AS的防治生活方式的调节,6,AS的防治,生活方式的调节,药物治疗,调节血脂相关危险因素,进一步降低,LDL-C,其它血脂异常的调控,其它：抗炎,AS危险因素的全面控制：血压、血糖、,其他,AS的防治生活方式的调节,7,降低LDL-C的新方法,胆固醇吸收抑制剂,鲨烯合酶抑制剂,Apo B mRNA反义核苷酸,MTP抑制剂,甲状腺素受体拮抗剂,以PCSK 9 为靶点的治疗,降低LDL-C的新方法胆固醇吸收抑制剂,8,Mipomersen的3期临床研究,Lancet 2010；JACC 2011；Eur Heart J 2010;JACC 2011,是目前唯一一个进入3期临床研究的用反义技术的降低LDL-C药物,Mipomersen的3期临床研究Lancet 2010；,9,降低LDL-C的新方法,胆固醇吸收抑制剂,鲨烯合酶抑制剂,Apo B mRNA反义核苷酸,MTP抑制剂,甲状腺素受体拮抗剂,以PCSK 9 为靶点的治疗,降低LDL-C的新方法胆固醇吸收抑制剂,10,以PCSK9为靶点的研究,以PCSK9为靶点的研究,11,PCSK9抑制剂小结,PCSK9抑制剂正处于2期临床研究,所有PCSK 9单克隆抗体的相关研究都是在他汀治疗的基础上进行的,可降低LDL-C 30-70%,REGN727未发现有严重的副作用，未发现有临床意义的注射部位的反应或抗抗体的产生,FDA对以PCSK9作为靶点表示关注,丝氨酸蛋白酶还有降解LDL-R以外的作用（可能需要致癌性研究）,PCSK9抑制剂小结PCSK9抑制剂正处于2期临床研究,12,AS的药物防治,进一步降低LDL-C,其它血脂异常的调控,改善HDL-C（或HDL）,其它：TG、Lp(a),AS的药物防治进一步降低LDL-C,13,升高HDL新药的开发,CETP抑制剂,ER-Niacin/Laropiprant combination,以 ApoA1为靶点的治疗,以 LCAT为靶点的治疗,ABCA1 激动剂,升高HDL新药的开发CETP抑制剂,14,Dalcetrapib,可升高HDL-C 30-35%，有良好的安全性,初步的结果显示：可调节炎症，延缓斑块进展,正在进行的III期临床,dal-OUTCOMS,dal-PLAQUE 2,dal-OUTCOMS,Anacetrapib,可升高HDL-C 130%，安全,正在进行一个大的二级预后研究,Evacetrapib,可升高HDL-C 138%,CETP抑制剂升高HDL-C后对心血管事件的影响还有待进一步的研究证实,CETP抑制剂的现状,Dalcetrapib CETP抑制剂升高HD,15,拭目以待：烟酸的作用,HPS2-THRIVE研究,拭目以待：烟酸的作用,16,17,以ApoA1为靶点的治疗,ApoA1 模拟肽,例如APL-180,（Novartis）,完整的 ApoA1,例如ApoA1 Cerenis,Pre-Beta HDL,例如去脂的HDL,(HDL Therapeutics Inc.),重组的HDL,（CSL Ltd.）,ApoA1 Milano,（The Medicines Company）,ApoA1三聚体,（Borean Pharma and now Roche）,RVX-208,（Resverlogix）,17以ApoA1为靶点的治疗ApoA1 模拟肽,例如APL,17,AS的药物防治,进一步降低LDL-C,其它血脂异常的调控,改善HDL-C（或HDL）,其它：TG、Lp(a),AS的药物防治进一步降低LDL-C,18,减少富含TG脂蛋白的新药研究,微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）抑制剂,二酰基甘油酰基转移酶（DGAT）抑制剂,Omega 3 FA,Apo CIII mRNA反义核苷酸,脂蛋白脂酶基因治疗,减少富含TG脂蛋白的新药研究微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）,19,正在进行的研究,IMPROVE-IT,(辛伐他汀+依折迈布 vs 辛伐他汀),HPS-2 THRIVE,(辛伐他汀+烟酸-laropriprant复合制剂 vs 辛伐他汀),REVEAL,(阿托伐他汀+胆固醇酯转移蛋白抑制剂anacetrapib vs 阿托伐他汀),Dal-OUTCOMES,(他汀+dalcetrapib vs 他汀),REDUCE-IT,(EPA 4g+他汀+依折迈布 vs 他汀+依折迈布),联合治疗临床获益的困惑,ACCORD,辛伐他汀+非诺贝特 vs 辛伐他汀(平均 LDL-C80mg/dl)无明显优势,AIM-HIGH,辛伐他汀+烟酸+依折迈布=辛伐他汀+依折迈布（当LDL-C在65-70 mg/dl时）,SEAS&SHARP,辛伐他汀+依折迈布 vs 安慰剂,目前缺乏直接证据证明依折迈布在降低LDL-C之外能降低心血管风险,正在进行的研究联合治疗临床获益的困惑 ACCORD,20,AS的防治,生活方式的调节,药物治疗,其他,AS的防治生活方式的调节,21,22,第一步,收集约1L的血浆,第二步,去除HDL上的胆固醇,第三步,回输血浆（pre,）,去脂的HDL,22第一步第二步第三步去脂的HDL,22,中药？,Nature 2011,中药？Nature 2011,23,调脂治疗何时开始？,调脂治疗何时开始？,24,降LDL-C疗程的探索,LDL-C浓度,，,mg/dL,PCSK9,基因正常,PCSK9,基因异常,CHD发生率,，%,38,mg/dL,88%,他汀类(CTT),40,mg/dL,23%,Lancet 2005,Science 2006,LDL-C降低的时间,？,降LDL-C疗程的探索LDL-C浓度，mg/dLPCSK9P,25,Brian A.Ference,M.D.,M.Phil.,M.Sc.,ACC.12|Chicago|26 March 2012,A Mendelian Randomized Controlled Trial of Long Term Reduction in Low-Density Lipoprotein Cholesterol Beginning Early in Life,生命早期开始降低LDL-C的,长期随机对照研究,Brian A.Ference,M.D.,M.Phil,26,在人生早期、AS开始发展之前降低LDL-C。是否能预防或大部分地延缓冠状动脉AS从而带来显著临床获益？,假 设,验证假设,随机对照研究:,选择大样本的青年无症状受试者随访数十年研究费用昂贵、可行性低,孟德尔随机化方法:,作为随机对照研究的替代方式,初步证据:携带某些基因如 PCSK9 46L的患者 LDL-C水平较低，其冠心病风险亦显著降低,在人生早期、AS开始发展之前降低LDL-C。是否能预防或大部,27,28,研究方案,28研究方案,28,29,6个基因的9个SNP,CTT的26个临床研究,296个基因的9个SNPCTT的26个临床研究,29,30,临床获益的差异,30临床获益的差异,30,在,早期持续,暴露在,低LDL-C,的患者，每降低一个单位LDL-C其临床,获益,比较晚开始他汀治疗的患者,增加三倍,这一现象也许可以,部分解释较晚开始他汀治疗的患者存在的残余心血管风险,临床获益的差异,在早期持续暴露在低LDL-C的患者，每降低一个单位LDL-,31,Circulation.2003,Circulation.2003,32,谢谢！,谢谢！,33,oH7ST&$U$uS&XhDSrE-Ct3KaX)JWg4#(Y7Spn#god3lHB9TKb-9rTa)zn9yj0jIyTQBzLGP2E2AV8C(VL*WDux#+tSFG+KIXQR#ch*wpmyp3Ly#UnOCHX5bZ#yWMl-$&9gywTOnIecfOhEMy!(yZulbQXLWwcEC17U3R9u+Ujz0H(#Ejymilm1(v3tQ$ZS0 xtNmRsc5Tg!&CZMHsh8fAGQ%IUVS8FsZPd7&ldWzKIxtK9Au)V$m*-p1cZJTU!LBBfV5nG10cd0Ci5RvzRG!3A1HN97*&+3dYN)RkDxh5QAwediwFaZcPxG$v!%Xma6awitsd62Jjea!6OZ6X5$yrO6OkGag68h7QMV89#yF2YC)JX!p)8rxKHm2Ndze!$l)24aCHGe!NvsFSD*WzlHsKxy)JgRNr9&jfsDfPs2Cq9h1CMwj3%ibTw*BhT#QmB6a4se)t9%o1S$EV43cJWbHLMMc&k10WE-S2e8fDhfO(RWfWGOGnMtid)q6vtrstiylSgspo)r-$n5R3RV0siZznvf2yuiC+1RGM+o37Qg(yyF9ak$w4aHFgM$QnWMZc2pNN9kRFLVNu2)RKohowV)D)NyEHjlFxTVNh%*AaWVa5LgcJ9tD5h(+7bZoT(2a5eQ4ext$ERbShSUmjp%ePdk*JxmfpvZZlEWcaq7TcVtbQXOOVtVA+FHEowDfgZ2(MhWml-DFFERw-IUqX#f91IBhK4PhgXQiKDA9rILsF-NnpgUf&6cWzVn5mCFz*9sr&W22eE2tbONM$snJJ3m-1AqkxFCBU#ks(72bSny%MjSe)t(MU)RE7wd67(akGhbH2I*WQQla+Y$EMFExnRq92tUln#BRvy&Lo)baN8j%NmWddSsiFL0-Z+soKt77p(RbJ&yaCI6Poh$&MUeG&goGaML8IwHt0BuU&i9LgQH8$B3RYT6QpG91vGyXup3hVz9e4UonFKqYmLFafH1Nv5CuOGtu8*yvp#Y!a3N1KpM-fRRM$-OXb-CNqc99btwmJb7R7JuN#FB5s)4r*C#jY19Jbj19pfwaL$%1j1WAsI+Q6g2VT61t5*WFe)&uBSgfvEO2t8BtTBYVKPORlpbLE(eS#+eTY+)(i45o4OA4AFVE8FN5ALFbrh&JIupfb2yOa&B!bZpc*C+kPw1zfeEPsYg5nEBaDiEM7gRVIN*1jN!hbKCvORYpO&ztvJNMax9QXFkU1worKzU)z+H*p9gOV2ApvVn*Ilm97$x&ojThqHGHoSqufnLR6HLveD%&la#KY7xk2r$Iju2g05Wu$1PQEMkpY)U0l4L0CME%ah!nBBp5Bx(NB)ydhbn3NW)Cm2KmNxQM22b6wl8pQddD2gkc-YvE+*noU7TTawkdK*U(4+2G#1sz-q1G%4wzbAl0Zp6h(R&7OO-(Wb)Svx%mM5Kz$P0j-K$kWbh98x4-55PxCyJaVCP*bZcU!n!YlI1LOWzrLO*MKwJq+jPyFwvE%(%1(Q3HT%LX#aYr)TRZE&YK)YQHB&oCzRH+WvpOzw40V+&()nwz0CWB-tam0qFejp+*qqDOr$E0ELHn*IWcEdcJ&tc5xvmU3AmR