药剂学：药物微粒分散体系的基础理论课件

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,药物微粒分散体系的基础理论,药 剂 学,pharmaceutics,药物微粒分散体系的基础理论 药 剂 学,第一节 概述,分散体系,(disperse system)是一种或几种物质高度分散在某种介质中形成的体系。,被分散的物质称为,分散相,(disperse phase),，连续的介质称为,分散介质,(disperse medium)。,分散体系按分散相粒子大小分为:P49 表4-1,小分子真溶液（10,-9,m;10,-7,m;100nm）,微粒：,直径在10,-9,10,-4,m的微粒，其构成的分散体系统称为,微粒分散体系,。如微米与纳米级大小的各种给药载体/系统。,第一节 概述分散体系(disperse system)是一,微粒分散体系的特殊性能：,多相体系：,分散相与分散介质之间存在着,相界面,，因而会出现大量的,表面现象,；,热力学/动力学 不稳定体系：（聚结不稳定性）,随分散相微粒的减小，微粒比表面积显著增大，使微粒具有较高的表面自由能。因此，微粒分散系具有易,絮凝、聚结、沉降,的趋势。,胶体分散体系：,还具有明显的布朗运动、,丁铎尔现象、电泳,等性质。,微粒分散体系的特殊性能：多相体系：,微粒分散系在药剂学的重要作用,生物利用度,：难溶性药物减小粒径，有助于提高药物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；,靶向性,：大小不同的微粒在体内分布上具有一定的选择性；,缓释性,：微囊、微球等微粒具有明显的缓释作用，可延长药物体内的作用时间，减少剂量，降低毒副作用；,稳定性,：有利于提高药物微粒在分散介质中的分散性与稳定性；还可以改善药物在体内外的稳定性。,微粒分散系在药剂学的重要作用生物利用度：难溶性药物减小粒径,50nm,的微粒能够穿透肝脏内皮，,通过毛细血管末梢或淋巴传递进入,骨髓,组织。,静脉注射,、,腹腔注射,0.1,3.0,m,的微粒能很快被,单核吞噬细胞系统,吞噬，浓集于巨噬细胞丰富的,肝脏,和,脾脏,等部位。,人肺毛细血管直径为,2,m,，,2,m,的粒子被,肺,毛细血管滞留下来，,2,m,的微粒则通过肺而到达,肝、脾,等部位。,注射,50,m,的微粒，可使微粒分别被,截留在,肠、肾,等相应部位,。,微粒大小与体内分布,50nm的微粒能够穿透肝脏内皮，通过毛细血管末梢或淋巴传递,水溶性药物,脂质体靶向给药系统,亲水基团,亲油基团,类脂质双分子层,脂溶性药物,水溶性药物脂质体靶向给药系统亲水基团类脂质双分子层脂溶性药物,微粒大小与测定方法,单分散体系：,微粒,大小完全均一,的体系；,多分散体系,：,微粒,大小不均一,的体系。,绝大多数微粒分散体系为多分散体系。,常用,平均粒径,来描述粒子大小。,常用的粒径表示方法,：,几何学粒径,、,比表面粒径,、,有效粒径,等。,微粒大小的,测定方法：,光学显微镜法,、,电子显微镜法（,SEM;TEM,）,、,激光散射法,、,库尔特计数法,、,Stokes,沉降法,、,吸附法,等。,微粒大小与测定方法单分散体系：微粒大小完全均一的体系；,1,电子显微镜法,测定原理：电子束射到样品上，如果能量足够大就能穿过样品而无相互作用，形成透射电子，用于,透射电镜（,TEM,）,的成像和衍射；,当入射电子穿透到离核很近的地方被反射，而没有能量损失，则在任何方向都有散射，即形成,背景散射,；,如果入射电子撞击样品表面原子外层电子，把它激发出来，就形成低能量的,二次电子,，在电场作用下可呈曲线运动，翻越障碍进入检测器，使表面凸凹的各个部分都能清晰成像。,二次电子和背景散射电子共同用于,扫描电镜（,SEM,）,的成像。,1电子显微镜法,微球表面形态,Scanning electron micrography of ADM-GMS（阿霉素明胶微球）,微球橙红色，形态圆整、均匀，微球表面可见孔隙，部分微球表面有药物或载体材料结晶。,微球表面形态,2激光散射法动态光散射法,对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对于直径很小的微粒，雷利（瑞利）散射公式：,I-,散射光强度；,I,0,-,入射光的强度；,n,-分散相折射率；,n,0,-分散介质折射率；,-,入射光波长；,V-,单个粒子体积；,-单位体积溶液中粒子数目。,由上式,，散射光强度与粒子体积V的平方成正比,，利用这一特性可测定粒子大小及分布。,2激光散射法动态光散射法,第二节 微粒分散系的物化性质,（,热力学、动力学、电学、光学）,微粒分散体系是典型的多相分散体系。随着微粒粒径的变小，表面积A不断增加，表面自由能的增加G为：,G=A,表面张力；A表面积的增加。对于常见的不溶性微粒的水分散体系，为正值，而且数值也比较大。,微粒越小聚结趋势越强烈。,一、微粒分散体系的,热力学性质,第二节 微粒分散系的物化性质（热力学、动力学、电学、,二、微粒分散系的,动力学性,质,微粒分散体系的动力学稳定性主要表现在两个方面：,当微粒较小时，主要是分子热运动产生的,布朗,运动；,提高,微粒分散体系的物理稳定性.,当微粒较大时，主要是重力作用产生的,沉降,。,降低,微粒分散体系的物理稳定性.,二、微粒分散系的动力学性质微粒分散体系的动力学稳定性主要表现,布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。,布朗运动,是微粒扩散的微观基础，而扩散现象又是布朗运动的宏观表现。,布朗运动使很小的微粒具有了动力学稳定性,。,微粒运动的平均位移,可用布朗运动方程表示,：,（一）,Brown运动,r愈小，介质粘度愈小，温度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗运动愈明显。,(4-1),t,-时间；,T,-热力学温度；,-介质粘度；,r,-微粒半径；,N,A,-介质微粒数目,布朗运动是液体分子热运动撞击微粒的结果。（一）Brown运,布朗运动：粒子永不停息的无规则的直线运动,布朗运动是粒子在每一瞬间受介质分子碰撞的合力方向不断改变的结果。由于胶粒不停运动，从其周围分子不断获得动能，从而可抗衡重力作用而不发生聚沉。,布朗运动：粒子永不停息的无规则的直线运动,粒径较大的,微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从Stokes定律：,(4-11),V-,微粒沉降速度；,r-,微粒半径；,1,、,2,-分别为微粒和分散介质密度；,-,分散介质粘度；,g-,重力加速度常数。,（二）沉降Stokes定律,r愈大，微粒和分散介质的密度差愈大，分散介质的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。,粒径较大的微粒受重力作用，静置时会自然沉降，其沉降速度服从S,当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。,光的吸收,主要由微粒的化学组成与结构所决定；而光的,反射与散射,主要取决于微粒的大小。,当一束光线在暗室通过胶粒分散系，在其侧面可看到明显的乳光，即,Tyndall,现象。,丁铎尔现象,是（胶体）微粒,散射光,的宏观表现。,低分子溶液,透射光；粗分散体系反射光；,胶体分散系散射光,。,三、,微粒分散,系的光学,性质,当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸收、反射和散射等。,丁达尔现象,丁达尔现象（,Tyndall phenomena,）,在暗室中，将一束光通过溶胶时，在侧面可看到一个发亮的光柱，称为,乳光,，即丁达尔（,Tyndall,）现象。,丁达尔现象丁达尔现象（Tyndall phenomena,（一）电泳,在电场的作用下微粒发生定向移动电泳，且其移动速度与粒径大小成反比，,微粒越小，移动越快。,（二）微粒的双电层结构,在微粒分散系溶液中，微粒表面的离子与近表面的反离子构成,【,吸附层】,；同时由于扩散作用，反离子在微粒周围呈现渐远渐稀的梯度分布,【扩散层】,【吸附层+扩散层】=双电层结构,四、,微粒分散系的,电学,性质,（一）电泳四、微粒分散系的电学性质,注：溶胶粒子表面电荷的来源,电离作用：,胶粒的基团解离；硅胶粒子表面的,SiO,2,分子与水生成,H,2,SiO,3,，,若解离生成,SiO,3,2-,，,使硅溶胶带负电，介质含有,H,+,离子而带正电。,吸附作用：,胶粒优先吸附与自身有相同成分的离子。如,AgNO,3,与,KIAgI,，可吸附,Ag,+,或,I,-,带电。,摩擦带电：,非导体构成的体系中，介电常数较大的一相易带正电，另一相带负电。如玻璃,(15),在水中,(81),带负电，苯中,(2),带正电。,注：溶胶粒子表面电荷的来源,微粒的双电层结构-Stern扩散双电模型,吸附层：,微粒表面切动面,由定位离子,+,反离子,+,溶剂分子组成。,扩散层：,切动面电势为零,由反离子组成。,电位：,切动面电势为零处的电位差,，也叫动电位。,电位是衡量胶粒带电荷多少的指标,;,与介质中电解质浓度、反离子的水化程度、微粒的大小均有关,微粒表,面,切动面,吸附层 扩散层,x,微粒的双电层结构-Stern扩散双电模型吸附层：微粒表面,斯特恩吸附扩散双电层,双电层分为吸附层和扩散层。,吸附层由定位离子和反离子组成,。定位离子决定表面电荷符号和表面电势大小，,反离子排列在定位离子附近。,反离子中心称为斯特恩面,，从斯特恩面到粒子表面之间为斯特恩层。该层,0,直线下降到,d,。,斯特恩层外有一切动面，该处电势即,电势,，它是衡量胶粒带电荷多少的指标。当一些大的反离子进入紧密层，则可能使,d,反号。,Stern,面,切动面,斯特恩层,o,d,x,斯特恩吸附扩散双电层 双电层分,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,微粒分散系的,物理稳定性,直接关系到微粒给药系统的应用。,其,物理稳定性表现：,微粒粒径变化,、,微粒絮凝,、,聚结,、,沉降,、,乳析和分层等,。,第三节 微粒分散体系的物理稳定性,微粒表面,电学特性,会影响微粒分散系物理稳定性。,扩散双电层,：使微粒表面带有同种电荷，互相排斥而稳定。,双电层厚度越大，斥力越大，微粒越稳定,。,加入一定量的,电解质,，,降低厚度而降低电位,(至2025mV),出现,絮凝,状态，微粒形成疏松纤维体，但,振摇可重新分散均匀,。该作用即,絮凝(flocculation),加入的电解质叫,絮凝剂,。,若加入电解质，,升高,电位,，静电排斥力阻碍了微粒间的聚集，称为,反絮凝,，加入的电解质称为,反絮凝剂（de),。,同一电解质因加入量的不同，起絮凝作用或反絮凝作用,。如枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐和一些氯化物(如三氯化铝)2、3价离子化合物等。,一、絮凝与反絮凝,微粒表面电学特性会影响微粒分散系物理稳定性。一、絮凝与反絮凝,离子价数,越高，絮凝作用越强。当絮凝剂的加入使,电位降至,20,25mv,时，形成的絮凝物疏松、不易结块，而且易于分散；,增加,离子浓度,，降低双电层厚度，可促进絮凝；,高分子电解质（胶体）,，如羧甲