PH样急性淋巴细胞白血病课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,2020/6/13,#,PH,样急性淋巴细胞白血病,弘慈六病区,肖介兵,1,PH 样急性淋巴细胞白血病弘慈六病区1,概念：,Ph,样急性淋巴细胞白血病（,philadelphia chromosome,like acute lymPhoblastic leukemia,，,Ph,like ALL,）是,2009,年首次提出的一种新的急性淋巴细胞白血病亚型，其特点是其基因表达谱与,Ph,染色体阳性,ALL(Ph+ALL),患者相似，但无,Ph,染色体异常或,BCR-ABL,融合基因，此亚型的临床预后差。,2,概念：Ph 样急性淋巴细胞白血病（philadelphia,遗传学异常,:,ABL,基因异常，包括,ABLl,、,ABL2,、,CSFlR,和,PDGFRB,基因；,JARSTAT,信号通路异常，包括,CRLF2,、,JAK2,及,EPOR;,除上述主要基因改变外，还有活化其他激酶的基因改变，包括,BLNK,、,DGKH,、,FGFRl,、,IL2RB,、,LYN,、,NTRK3,、,PDGFRA,、,PTK2B,、,TYK2,及,RAS,信号通路相关基因异常。这些基因异常可引起细胞因子受体或酪氨酸激酶信号的激活，使下游底物磷酸化，影响,JAK,STAT,、,P13K,mTOR,、,MAPK,ERK,、,RAS,等多种信号通路，导致细胞异常存活、增殖和分化。,3,遗传学异常:ABL基因异常，包括 ABLl、ABL2、CS,临床特征：,Ph,样,ALL,的总体发生率呈现一个钟形曲线。约占儿童,ALL,的,12,，,40,岁以下,ALL,中为,27%,。,40,岁以上,ALL,中,占,22%.,不同年龄段的基因表达谱不同，,JAK2,融合基因、,EPOR,重 排、,CRLF2,重排中的,IGH,-,CRLF2,更常见于成人；,初诊时白细胞计数高，多,10010,e,9,L,；早期治疗反应不佳，诱导治疗结束后微小残留病,(MRD),水平较非,Ph,样,ALL,患者高；,预后差，成人,Ph,样,ALL,患者,5,年,无,事件生存,(EFS),和,5,年总生存,(OS),率明显低于非,Ph,样。,4,临床特征：Ph样ALL的总体发生率呈现一个钟形曲线。约占儿,临床诊断：,Heroid,等提出了一个诊断,Ph,样,ALL,的流程图，对,B-ALL,患者筛查,MLL,重排、,BCR-ABLl,、,ETV6,RUNXl,、,TCR3,一,PBXl,，如有阳性结果，诊断为非,Ph,样,ALL,；若无上述基因异常，但存在,JAK2,突变、,IGH-CRLF2,者，可诊断,Ph,样,ALL,。若仍不能明确诊断，需考虑非,Ph,样,ALL,或存在其他 基因异常的,Ph,样,ALL,，进一步检测,Ph,样,ALL,相关其他基因 异常。,5,临床诊断：Heroid等提出了一个诊断Ph样ALL的流程图，,6,6,治疗趋势：,传统化疗对所有年龄段,Ph,样,ALL,的疗效比非,Ph,样,ALL,都差，,MRD,持续阳性者多见，复发率高。与其他,B,ALL,一样，,Ph,样,ALL,患者尽 早到达,MRD,阴性对预后是至关重要的，由于预后不好，一 旦达到完全缓解，异基因造血干细胞移植应作为后续治疗 的首选。,7,治疗趋势：传统化疗对所有年龄段Ph样ALL的疗效比非Ph样,除了传统化疗外，基于,TKI,联合化疗显著改善,Ph+ALL,患者预后，提示,Ph,样,ALL,分子遗传学异常的精准靶向治疗 具有良好的研究前景。,在,Ph,样,ALL,的诊断中明确异常活化的激酶信号通路有助于靶向药物的选择。主要为,ABL,、,JAK,激酶通路基因异常，可作为研发激酶抑制剂的潜在靶点。研究表明，存在,ABLl,、,ABL2,、,CSFlR,、,PDGFRB,重排者，对,ABL,抑制剂伊马替尼、达沙替尼敏感。,JAK,抑制剂鲁索利替尼,(Ruxolitinib),能够有效抑制,JAK,STAT,通路的异常活化；,ETV6-NTRK3,融合基因对,ALK,抑制剂克里唑替尼,(Crizotinib),敏感。,虽然,TKI,治疗,Ph,样,ALL,有良好前景，但仍存在耐药和复发可能。在,TKI,耐药的研究中发现，维甲酸可改善,TKI,的耐药并可增强,TKI,的活性；,8,除了传统化疗外，基于TKI联合化疗显著改善Ph+ALL患者预,9,9,10,10,对于复发难治或,MRD,持续阳性的患者，除了激酶抑制剂外，还可考虑,CD3-CDl9,双抗、,CD22,单克隆抗体、,CAR-T,等免疫治疗。上述免疫疗法对于复发难治患者，明显优于标准化疗。,11,对于复发难治或MRD持续阳性的患者，除了激酶抑制剂外，还可考,病例分享：,患者高,XX,男,49,岁,2019-01,体检发现,血,象异常；,骨髓形态：,ALL,可能；,白血病免疫分型：,91.8%,的幼稚细胞群体，为,B,淋系表达，符合,Ph-like B,急淋表型；,CRLF2+,：,99%,FISH-bcr/abl:,阴性，,CRLF2+,：,90%,；,多重,PCR,阴性；,多重,PCR,阴性；,二代测序：阴性。,2019-1-25,VP+,达沙替尼靶向治疗,03-13,复查骨穿提示本病缓解。,03-14,大剂,量,MTX+IVP,方案巩固,4-23,复查骨髓形态：原幼,73.5%,；,MRD,：,8.1%,；,FISH-CRLF2+,：,22%,，,06-30,血常规提示：白细胞，,27.1*109/L,，血红蛋白，,75g/L,，血小板计数，,128*109/L,；,血百分：原幼,31%,，进一步治疗入院。,04-24,TKI,+,CIVP,方案,05-28,复查骨穿提示：骨髓增生低下,粒红比例减低；,MRD:1.3%,。,12,病例分享：患者高XX,男,49岁,2019-01体检发现血,07-01,骨髓形态：急性淋巴细胞骨髓象：未缓解，原幼细胞占,79.5%,；,染色体：,45,，,XY,，,del(5)(q31q35),dic(7;8)(q10;q10),del(9)(p21p24)7/46,XY3,；,白血病免疫分型：分析,47.4%,的幼稚细胞群体，为,B,淋系抗原表达；,Ph-like-Fish,：,CRLF2/CSFIR/ABL1/ABL2/JAK2/EPOR/PDGFR,重排阴性（备注：患者,Fish,组套阴性，,但,CRLF2,信号增强，表明,CRLF2,扩增可能，,CRLF2,高表达，预后不良。,多重,PCR:,阴性；,07-02,予以,VP16,联合,MTX+6-MP,方案化疗,后续,CRA-T,细胞治疗,13,07-01骨髓形态：急性淋巴细胞骨髓象：未缓解，原幼细胞,14,14,