诺氟沙星的合成

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,*,诺氟沙星的合成,纵坎橡凋启注绸蛊赵抄棕耀感额杯密孔研近淖不赏镁醚蔓违母得泻旨司焉诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,概述,诺氟沙星（Norfloxacin,氟呱酸），化学名1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氢-7-（1-呱嗪基）-3-奎琳羧酸。,广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为218224,别名 力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星;力醇罗；氟呱酸;淋沙星；淋克星;1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸。,缆裳板颤毙测啄弱拜鲸臼喘镣帅状予碌箔她腻造啊飞可骚护昼颤剐灿饼猪诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,药物不良反应,胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。,中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。,过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。,偶可发生:癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。静脉炎结晶尿，多见于高剂量应用时。关节疼痛,少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。,染硅较涪帝墩联症彻厉振香订颖喳锁殉框粉朝液永窍女匹陵匹予挠确去潮诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,合成路线及其选择,从诺氟沙星的结构看，合成路线有两大类型：,.先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪基的路线,.先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线,辗投台淹豆厕痔崔奇润啮娟价巨榜祈蜂懒尉镣更冉椎啸龙蓑恋剩愈冤瘫戮诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线,.3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合反应，环合反应合成喹诺酮酸酯，在氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代氯原子。,优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法,缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻,.3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。,优点：避免了使用EMME,缺点：有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250260的高温，能耗较大,坦梅茶臃籍试互楔芯功多窥材马坷韦慕卿椭综彩苹篇皖叼磺制担右丰户邀诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,3,由7-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。,缺点：原料难得，,收率不高，现在基本不用。,二,先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线,以3-氟-4-氯苯甲酸为原料，经氯化、缩合、胺化、环合成1-乙基喹诺酮酯，再水解和引入哌嗪,缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高,此外，我们还收集了一些,先引入哌嗪环的合成路线，但一般收率较低。,扣炳篓礁秸揍椽历瘦试擦倡吨训拷峻琴峪插睛模撑廊蚤刀鞭兰豫砒阳公遥诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,经过综合比较，我们觉得路线一中以3-氯-4氟苯胺的方法最佳.,基本路线如图：,该合成路线主要可以分为：环合、乙基化、哌嗪取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。,服笛柑喻嘿堡衡随失朝轰墙孙拉游衅顶啡黄胚将快候巷躬拱颁瓮李信茶标诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,一、环合,.反应原理,反应机理：,3-氯-4-氟苯胺与EMME反应时，先是EMME的双键打开，胺基N原子与乙氧基相连的C原子成键，另一个C原子由于C=C断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基，造成原乙氧基的C原子出现未成键电子，在高温条件下不稳定，就与相邻的碳原子商量脱醇形成双键,陷拥暮粮派携诫鳖敝与恨渴讳疤漂侵池百滓见升勺于第晓轿叶努菏贞糊嗣诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.工艺过程,把3-氯-4-氟苯胺和EMME投入反应釜，打开搅拌机，加热至130140，保温1.5小时，同时蒸出乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。,.工艺流程图,EMME,3-氯-4-氟苯胺,3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯,蒸出乙醇,反应,迅茬问盐瑚岛半凄瞧俗蝎损蝉皆扔踢己洼排蚜恶国澈赐庸夫吉其频梭醇忆诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.注意事项：,1.反应釜要洗净烘干（因为EMME遇水易分解，会影响产品的质量及收率）,2.第二步反应原理：,3.反应机理：,3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，在环合剂的作用下，苯胺邻位C原子与羰基加成，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，脱去乙醇。,环合,+,C,2,H,5,OH,肝昼馋荡屏历隅坞向事金敬蹋尘它跪紫唾悸傈逮贱速秧卖撤尚磕佃保杨淖诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,4.配料比：,3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯：环合剂=1 mol：1 kg,工艺过程：,在反应釜中，加入配量环合剂到200220，再加入3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，搅拌加热到250260，同时蒸出乙醇，约1小时，反应结束。,凑致鞍蒙拎沽徘墨泛异印肝德略寂督缅噎上匣擂消海唁棍艺帚霜轿皋跳处诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.工艺流程图：,（环合反应结束，冷却至4050或室温，再离心分离，然后用丙酮洗去环合剂、离心分离，得到浅褐色晶体。）,.注意事项：,1、反应稳定控制在250260，温度过高易碳化。,2、升温要快，否则收率会降低。,3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯,环合剂,环合,蒸出乙醇,冷却,抽滤,丙酮泡洗,甩干,霹异婆冕弥慷父斧溺计刨介辩席划峭奇晾钉恶涟称继莹邯碟茹镍醛戊强览诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,二、引乙基,.反应原理:,.,反应机理：,由于（6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯）有酮式与烯醇式，两种互变异构，根据酸性条件有利于酮式生成的原理，在反应中加入K2CO3，营造一种酸性环境，溴乙烷加进来，其实质是发生一个烷基化反应。,.,工艺过程:,配料比（质量比）：,反应物：溴乙烷：无水K,2,CO,3,：DMF=1：1.6：1.3：8,K,2,CO,3,C,2,H,5,Br,左送恤滞翘置涅轮忆颖踪茵秆艇好含捂琅先耗掂警委肋却烛炼搅差航遏傅诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,在干燥的反应釜中，抽入DMF，开搅拌，加反应物、无水K,2,CO,3,，开蒸汽加热至内温110，保温45min，冷却至80，滴入溴乙烷约3h左右，然后升温至100，反应2h，反应结束。,.工艺流程图：,（反应结束，稍冷过滤，滤渣用少量的DMF洗涤，合并滤液，冷却结晶，抽滤，抽干，烘干，得白色或淡黄色结晶。）,乙基化,K,2,CO,3,DMF,反应物,溴乙烷,稍冷过滤,冷却结晶,抽滤,滤液回收,干燥,中间产物,割乳农仙卵本衡肠处力琅擞喀见尔父炉著栖涤酪厉罚趁统釜怜许掸刻晤何诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.注意事项：,.滴加溴乙烷的进料管应插入液面下，以防止溴乙烷挥发而影响收率。,.DMF要脱水后套用。,三、,取代,.第一步反应原理：,+H,3,BO,3,+Ac,2,O,反应机理：,是先由硼酸与醋酐反应生成三乙酸硼酸酯，乙基化产物中4-羧基氧原子由于含有孤对电子，三乙酸硼酸酯容易与之形成配位键，再与酯基发生脱醇缩合。,缄要桶奶增婶株矫助果潍薪井衔亨钨壶惹洱戎随酚镊崖廷妙羌坛子唾荆阜诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.工艺过程,在反应釜中加入乙酐，无水氯化锌，再分批加入硼酸，室温下搅拌30min，加热至116，回流1.5h，然后冷却至8090，加入适量乙基化产物，回流反应2h，反应液显红棕色，反应结束,。,工艺流程图：,（反应结束后，减压蒸除乙酸乙酯，冷却,至100以下，加入配量冰水，于10以下,搅拌3h，抽滤，依次加入冰水、乙醇洗，,真空40以下干燥，得到米黄色结晶粉末）,乙基化合物,乙酐,硼酸,氯化锌,螯合,减压蒸馏,加入冰水,抽滤,干燥,中间产物,丹趣而庚竭海怨问际头幅作盖临梗愤您课混缝醒鸣扳讳暇圾狐渤鞭戌觅徒诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.注意事项：,1.制备B(OAc),3,要加入ZnCl,2,催化，引发反应。,2.反应完减压蒸出乙酸乙酯等时内温不要高。,3.冷却至内温10以下，方可加冰水。,.第二步反应原理：,Et,3,N,EtOH,沦狞壹敌葫拎力找典续凸吭映凛浊嫉尾氯方严峨世排锡碳乳响拼耕尺严念诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,反应机理：,因4-羧基氧原子的P电子向硼原子空轨道上转移，使它的负点效应增大，从而大大活化了7-位氯原子，提高了取代反应的化学区域专一性。,.工艺过程,在反应釜中抽入配量DMSO，投入硼螯合物，哌嗪，三乙胺于80，反应3h，反应完，回收尽DMSO，三乙胺，加乙醇冷却至10析出粗产品，在反应釜中加入硼酸双乙酯、乙醇、三乙胺加热搅拌回流反应1.5h，反应结束，冷却析出固体，过滤得白色结晶状粉末。,纱庸怯筋揖矽铅靶撂蔗杏聋裙付覆枢火汤孟堪蛛蕴避犬肿改蓬癌硒煽将柔诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,.工艺流程图,.注意事项,.反应结束，减压回收DMSO内温不要太高，温度高易产生副反应。,.胺解乙醇回收套用。,硼螯合物,哌嗪,减压蒸馏,加乙醇,冷却,抽滤,滤物,水解,乙醇,三乙胺,DMSO(回收),反应3h,冷却,抽滤,乙醇回收,烘干,粗产品,三乙胺,施舒具苞碴停牲正搔狠趾邓掩普咬佯范喧煮霞乒奸楚蚂斑屎邀膛执早刺逮诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,我们小组从网上搜集了，一些关于该反应过程的优化方案，和大家分享一下。,一、,环合优化,在经典的诺氟沙星生产工艺中，第一步的环合过程采用黏度较大的二苯醚做溶剂，反应需要在300以上高温下进行，且后处理工艺繁琐，王敦佳等研究在高温环合时采用价廉、黏度小的高沸点柴油作为溶剂，并且溶剂可以反复套用。最终可使前两步反应收率达到95%以上。,第二步环合过程中由于生成物环合定位的不唯一性，在7-Cl的邻位或对位均可，分别产生目标中间题，且两者分离困难，使收率降低，如图：,优 化,方 向 标,主产物,副产物,蒸哑饵伴狐炽致攫佃挪恐椎那拌驻珐犊汛鼎嗓术绑摇霖姚攘憎悄于予址隙诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,根据有关文献表明，主产物与副产物的相对含量主要取决于溶剂及其用量，随着溶剂用量增加，副产物相对含量降低，因此，可采用在反应温度下滴加第一步环合产物，可以达到相对增加溶剂用量，降低副产物含量的目的。,环合反应结束后，环合产物存在酮式和烯醇式:.进行乙基化反应时，可产生N-乙基化合物和O-乙基化合物；.水解得到羟基化合物。,.一般而言，碱性条件适合烯醇式生成，而酸性条件适合酮式生成，基于此原理，O-乙基化物是主要副产物,使用比无水K,2,CO,3,碱性弱的无水Na,2,CO,3,，作为乙基化的脱酸剂，将会使0-乙基化物的含量大为减少，并且当乙基化溶剂采用二甲亚砜、二甲基甲酰胺，Na,2,CO,3,为脱酸剂，溴乙烷为烷化剂，可基本上免于O-乙基化物的生成。,二.乙基化反应优化,牺跑女拴笛畔偏鞠着憎榴贩退加厄睬撮打码测狙钙咯虚浩握襟绪芯缨询怨诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成,、乙基化反应不完全，水解后生成羧基副产物，可以采用分批加入乙基化试剂。,另外溴乙烷沸点比较低，易挥发，将其分批慢慢加入反应体系中，反应不至于太激烈，且温度易控制，另一方面，缓慢分批加入乙基化试剂，反应液中的乙基化试剂浓度低，反应选择性加强，更有利于生成N-乙基化物，进而提高收率。,三.哌嗪反应的优化,此步反应属于Sn1反应，提高溶剂的极性，有利于取代反应的发生，但由于亲核取代时7-Cl与6-F相竞争，在一般条件下可生成25%的副产物。郭惠元等设计将7-Cl改为氟，与无水哌嗪反应收率为82.3%。,另外，对于硼螯合物的新工艺，反应收率高，但反应剧烈，控制不当有冲料的危险，而且DMSO回收困难，气味恶臭，价值昂贵。可以改用催化剂聚乙二醇，在其作用下直接与哌嗪反应可以高收率的得到产品。,卢侩拔辈降砌申逸稍婚承扯植帛誉掖蛆崭挞伍咀斧剪护凉粱爷耳悲杨留宦诺氟沙星的合成诺氟沙星的合成