抗凝药物和抗凝治疗课件

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,单击此处编辑母版标题样式,抗凝药物和抗凝治疗,抗凝药物和抗凝治疗,抗凝治疗作为抗栓治疗的主流已有,50,多年的历史，抗凝治疗可预防深部静脉血栓形成引起的血管性疾病,并降低其死亡率,抗凝治疗作为抗栓治疗的主流已有50多年的历史，抗凝治疗可预防,抗凝治疗不仅可单独地作为一种抗栓治疗的手段,而且在血管保护,抗血小板治疗与溶血栓治疗过程中，亦为一种不可缺少的辅助治疗方法,尤其在各类心血管手术、脏器移植、体外循环与介入治疗等，都采用抗凝治疗来预防术后的血栓形成,抗凝治疗不仅可单独地作为一种抗栓治疗的手段,抗凝治疗的适应范围还在不断扩大,抗凝治疗的适应范围还在不断扩大,1,5,4,3,抗凝药物的类别甚多，常用的有：,口服抗凝剂,2,水蛭素及其基因重组制作,天然抗凝制剂（抗凝血酶、活化蛋白,C,等）,其他抗凝药物,肝素类,1543抗凝药物的类别甚多，常用的有：口服抗凝剂2水蛭素及其,一,.,肝素和低分子肝素,肝素制剂 包括肝素钠和肝素钙,肝素系,1916,年得自肝脏而命名，是一种从动物中得到的硫酸化的多糖，为一不均匀性混合物,其分子量为,10,00056,000,肝素的抗凝作用需有抗凝血酶（,AT,）和肝素辅因子,II,（,HC-II,）的参与,分子链少于,18,个的单糖即可达到对,FXa,（包括,KK,、,FXIIa,）的抑制，多于,18,个单糖才可同时抑制凝血酶（包括,FIXa,、,FXIa,）,肝素制剂,一.肝素和低分子肝素肝素制剂 包括肝素钠和肝素钙肝素制剂,药代动力学,口服不吸收，必须注射给药，常连续静注或皮下注射,不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透析出,正常人血浆肝素,t 1/2,约,12h,，并随剂量增加而延长,肝素主要通过,单核巨噬细胞系统,降解，清除，少量从尿中排泄,肺栓塞患者的肝素半减期缩短，肝硬化时则延长,药代动力学,生理功能,抑制凝血酶的生长和灭活已生成的凝血酶,激活内皮细胞并增强其抗栓能力,降低血浆纤维蛋白原水平,提高纤溶酶原活化剂（,PA,）的血浆浓度，并刺激,PA,对凝血酶的抑制作用,可通过,TFPI,抑制,FXa,，静注时可使循环中的,TFPI,水平呈数倍提高,在体内和体外均有强大的抗凝效应,生理功能抑制凝血酶的生长和灭活已生成的凝血酶在体内和体外均有,适应证,急慢性静脉血栓或无明显血流动力学改变的肺栓塞（,PE,）,心房颤动伴栓塞的防治,早期,DIC,治疗,外周动脉血栓形成或心绞痛、心肌梗死的防治,慢性阻塞性肺部疾患,各类肾病，肾小球内有明显的纤维蛋白沉积者，如,HUS,等,其他体外抗凝如心血管手术、体外循环、血液透析、心导管检查，也可用于输血或血液标本的制备,主要用于血栓栓塞性疾病的防治，尤其适合于需快速抗凝者,适应证急慢性静脉血栓或无明显血流动力学改变的肺栓塞（PE）,禁忌证,使用肝素，尤为小剂量时无绝对禁忌证,在溃疡病和结核病活动期，严重高血压、各种手术、恶性肿瘤、流产、出血性休克、颅内出血时应慎用,禁忌证使用肝素，尤为小剂量时无绝对禁忌证,应用方法,一般按单位和体重计算，根据剂量可分为：,大剂量 每日剂量为,20 00030 000U,左右，用,5%GNS,或林格液稀释后静注或静滴，仅用于急性肺栓塞,中剂量 每日剂量,10 00020 000U,左右，静滴或皮下注射，多用于治疗,DIC,与血栓栓塞性疾病,小剂量 每日剂量为,5 00010 000U,左右，皮下注射，每,812h1,次，多用于心绞痛，高凝状态及预防性给药等,应用方法一般按单位和体重计算，根据剂量可分为：,不良反应及处理,出血：发生率约为,03%,，多见于静脉注射肝素以及高龄女性,出血的处理首先应立即停用肝素，然后缓慢静注硫酸鱼精蛋白以中和循环中的肝素，每毫克鱼精蛋白可中和,100U,肝素,肝素,-,血小板减少,-,血栓形成综合征：为,II,型最为严重，可致截肢甚至死亡、确诊者应立即停用肝素，必要时可采用凝血酶的直接抑制物，如水蛭素等,骨质疏松 多见于孕妇，常与高剂量，长疗程有关,其他 常可出现肝功能异常，偶可引起过敏反应,不良反应及处理出血：发生率约为03%，多见于静脉注射肝素以,低分子肝素,LMWH,系从普通肝素经各种解聚法制备而得。与普通肝素不同的是,LMWH,为短链（羟基,440,个），抗,Xa,的作用比抗,IIa,突出,LMWH,有效佳，使用方便，抗凝效果可以预估，常规治疗不需实验室监测，不良反应少等优点,低分子肝素LMWH,适应证和禁忌证,急性表浅血栓性静脉炎，曲张静脉炎，慢性静脉功能不全,与静脉炎后综合征均可用,LMWH,治疗,LMWH,的适应范围与禁忌证一般与,UH,相同,因其使用方便，在治疗外周血管血栓栓塞性疾病时得以广,泛使用,适应证和禁忌证急性表浅血栓性静脉炎，曲张静脉炎，慢性静脉功能,在对各项临床治疗的研究分析中，,LMWH,的疗效指标均优,于,UH,适应证和禁忌证,LMWH,的广泛应用已有取代,UH,之势,在对各项临床治疗的研究分析中，LMWH的疗效指标均优适应证和,应用方法和注意事项,一般而言，皮下注射后,23h,，血浆中抗凝活性达顶峰，血浆半衰期为,56h,；一次注射，在血液中的抗凝活性可维持,20h,，故一般情况下可每日注射,1,次。在癌症病人或反复发作,DVT,，妊娠妇女与老年人，目前提倡每日,2,次用药为好,大量资料荟萃分析,LMWH,的出血率与,UH,相差无几，无明显优越性；鱼精蛋白的中和率一般为,25%50%,，应加以重视,应用方法和注意事项一般而言，皮下注射后23h，血浆中抗凝活,二,.,口服抗凝剂（,OAT,）,香豆素类以华法林（苄丙酮香豆素，,warfarin,）和新抗凝（醋硝香豆素，,sintrom,）为代表，应用也最为广泛。,茚满酮类现已少用,口服抗凝剂的药理作用，主要是抑制由肝脏合成依赖维生素,K,的凝血因子，即凝血酶原（因子,II,）、因子,VII,、,IX,、,X,包括香豆素和茚满酮两大类,二.口服抗凝剂（OAT）包括香豆素和茚满酮两大类,适应证和禁忌证,急性心肌梗死,用,OAT,后，动,静脉血栓栓塞,性并发症明显,减少,预防,DVT,：,用于髋关节、,骨折、腹部,外科、妇产,科和外科手,术后,适 应 证,肺梗死及,DVT,急性期的治疗：,可用,36,个月，,预防复发,预防来自心脏,的动脉血栓：,如室上性心律,不齐，二尖瓣,膜病、人工瓣,膜等,适应证和禁忌证急性心肌梗死预防DVT：适 应 证肺梗死及,适应证和禁忌证,基本上与肝素相同。但华发林可通过胎盘，并有致畸胎作用,另外：出血性疾病，严重高血压，细菌性心内膜炎，手术前和创伤后伤口未愈，严重肝、肾功能障碍，活动性溃疡等均不宜用,OAT,禁 忌 证,适应证和禁忌证基本上与肝素相同。但华发林可通过胎盘，并有致畸,实验室监测及副作用,OAT,应用时，应每天测,PT,和,INR,，连续,5,天，以后每周,23,次共,12,周。根据,PT,稳定情况继续定期检测，及时调整药物剂量,副作用：,出血,应停药，并输注凝血酶原复合物和,(,或,),静注维生素,K1,皮肤出血性坏死,停药后消退,其他：脱发、白细胞减少、发热、肝肾功能损害、口腔溃疡、尿色桔红,应停药，改成肝素或抗血小板药,实验室监测及副作用 OAT应用时，应每天测PT和INR,三,.,水蛭素和重组水蛭素,水蛭素,(hirudin),由水蛭提取，也可用基因重组而获得重组水蛭素。,药理作用,其抗凝不依赖,AT,和,HC-II,。直接灭活游离型的凝血酶以及与纤维蛋白结合的凝血酶,适应证和禁忌证,同肝素。抗凝效价较高。常与溶栓药合用，以增加溶栓剂的疗效,应用过程中，维持,TT,为正常对照值,22.5,倍较为理想,出血发生率与应用剂量呈正相关,重度出血除停药外，应输注,AT,制剂或新鲜冷冻血浆,三.水蛭素和重组水蛭素 水蛭素(hirudin)由水蛭提取，,四,.,天然抗凝制剂,(,一,),主要由肝脏合成，血管内皮细胞和巨核细胞也可合成,可以盐析法从健康人新鲜冷冻血浆中析出纯化。分子质量为,56ku,抗凝作用：,除凝血酶外，还能抑制凝血因子,Xa,、,IXa,、,XIa,和,XIIa,AT,对因子,Xa,的亲和力是凝血酶的,70,倍,1U AT,可抑制,32UXa,，而,1,单位,Xa,激活生成,50U,的凝血酶，故,1U AT,可抑制,1600U,凝血酶生成,抗凝血酶,(AT),四.天然抗凝制剂(一)抗凝血酶(AT),适应证和禁忌证,适应证,禁忌证,遗传性,AT,缺乏症为绝对适应证；而获得性,AT,缺乏症为推荐使用,AT,治疗的相对适应证,血浆,AT:C,正常或高于正常者,对,AT,制剂有过敏者,因肝素诱致血小板减少者，,AT,制剂中可能含有微量肝素,适应证和禁忌证适应证禁忌证遗传性AT缺乏症为绝对适应证；而获,临床应用,1,遗传性,AT,缺陷症,2,3,4,5,预防,DVT,及动脉血栓,DIC,肝硬化及重症肝炎,血液透析和肾病综合征,临床应用1遗传性AT缺陷症2345预防DVT及动脉血栓DIC,天然抗凝制剂,(,二,),制剂多从人血浆中提出，近年已有重组,APC,制剂问世,APC,可抑制炎症细胞因子,(TNF,、,IL-1,、,IL-6),的形成，对败血症引起,DIC,有疗效。治疗时应加强监控，以防止出血的并发症,sTM,是,TM,胞外功能区的重组形式，与凝血酶结合将其变为,PC,激活剂，可减弱,DIC,患者的凝血异常,TFPI,已用重组技术制备，可抑制凝血酶的生成，现用于治疗实验性股动脉血栓形成，对预防溶栓后再闭塞可能有应用前景,蛋白,C(PC),和活化蛋白,C(APC),天然抗凝制剂(二)制剂多从人血浆中提出，近年已有重组APC制,新型抗凝药物的研发,外源性凝血途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,组织因子,内源性凝血途径,新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋,五,.,其他抗凝药物,(,一,),近年来新开发的各种抗凝制剂还包括,抗凝血酶类,比伐卢定,比伐卢定,(bivalirudin),其和水蛭素一样，也是凝血酶的二价抑制剂，含,20,个氨基酸。与水蛭素不同，只能暂时抑制凝血酶的活化位点,静注后血浆半衰期为,25,分钟，比水蛭素更安全,抗凝血酶类,五.其他抗凝药物(一)近年来新开发的各种抗凝制剂还包括抗凝血,其他抗凝药物,(,一,),阿加曲班,系人工合成的小分子质量的赖氨酸衍生物，为凝血酶直接抑制剂，能竞争性地结合凝血酶的活化部位，抑制凝血酶的催化部，从而抑制纤维蛋白形成,其结构与肝素不同，不会导致血小板减少，是治疗肝素诱导血小板减少,-,血栓栓塞综合征,(HITTS),的主要药物,其他抗凝药物(一)阿加曲班,其他抗凝药物,(,一,),希美加群,是一种不带电的亲脂类药物。在胃肠道吸收好,(40%70%),血中浓度和口服剂量成线性关系，一般口服剂量为,24mg,，每日,2,次。抗凝效果好，剂量固定，不需凝血酶监测。副作用是可使转氨酶升高,(6%),，但可逆且无临床症状,达比加群 第二个口服凝血酶抑制剂,其他抗凝药物(一)希美加群,2008,年达比加群,-,直接,IIa,抑制剂,达比加群,Dabigatran,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,2008年达比加群-直接IIa抑制剂达比加群Dabig,其他抗凝药物,(,二,),抗,FXa,制剂是凝血放大过程的抑制剂，直接抑制剂比非直接抑制剂更有潜在优势,抗凝血因子,Xa,制剂,其他抗凝药物(二)抗FXa制剂是凝血放大过程的抑制剂，直接抑,戊聚糖钠,(arixtra),是一种全新的能高度地选择性抑制,FXa,的抗凝,药物。是唯一纯化学合成的，由,5,个糖链单位组成的小分子物,质产品，比来源于动物的普通肝素或,LMWH,更优越 皮下注射,时生物利用度,100%,，,25min,可达到最大浓度