胶质母细胞瘤的影像基因组学及其他课件

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2017/3/14,#,胶质母细胞瘤的影像基因组学及其他,(Imaging Genomics in GBM and Beyond),复旦大学神经外科研究所,复旦大学上海医学院华山医院神经外科,上海神经外科临床医学中心,周良辅,胶质母细胞瘤的影像基因组学及其他(Imaging Geno,1,名词解释,影像基因组学：,Imaging Genomics,Radiogenomics,Radiomics,含义：,1.Imaging Genomics,Radiogenomics,指研究肿瘤的影像学特征,(,表型,),与其基因表达的关系，并以此指导病人的个体化诊治、预后判断,(,占大多数,),或指导放化疗,(,占少数,),，,2.Radiomics,常用于方法学，指用计算机编程定量影像学特征，半或全自动获取、分析与组学有关的影像表型，并以此指导个体化诊治,名词解释影像基因组学：Imaging Genomics,R,2,影像基因组学出现的条件,单纯组学的局限性,:(1),受组织,(,细胞,),异质性影响；,(2),不能动态检测；,(3),有创性；,(4),需一定设施、设备和技术，难推广,影像学技术的进步，已从单纯结构影像向多功能影像发展，可无创、动态反映组织,(,细胞,),的微环境、血运和代谢等功能变化,大,数据技术和施备和施设的完善,影像基因组学出现的条件单纯组学的局限性:(1)受组织(细胞,3,影像基因组学研究方式,数据整合,具预测作用的影像基因表型的获取,影像和基因组学关联图构建和,验证,(Kuo MD 2014),影像基因组学研究方式数据整合(Kuo MD 2014),4,影像基因组学研究的现况,历史：,Hobbs(2003),报告基于,MR,的人胶母蛋白组学研究。“影像基因组学”见于,2007,年后文献,肿瘤：,CNS(GBM,HGG,LGG),占,88.2%,，非,CNS(,肝、肺、乳、肾,)11.8%,影像技术：,MR,为主,(T1,T2,FLAIR,DW,ADC,rCBV,MRS),，,CT,、,PET,组,学技术：基因组为主,(,芯片、,DNA,甲基化、,CGH,、,RNA,测序、,mRNA,、,miRNA,),影像基因组学研究的现况历史：Hobbs(2003)报告基于M,5,结构,MR,特征与候选基因,回顾性分析,22,例,GBM 10,种,MR,特征及预选基因，建立和分析影像组图,(,Diehn M 2008),结构MR特征与候选基因回顾性分析22例GBM 10种MR特征,6,增强,/,不增强区与低氧基因关系,增强,/,坏死与,EGFR,蛋白表达关系,(,Diehn M 2008),EGFR(+),增强/不增强区与低氧基因关系(Diehn M 2008)EG,7,侵袭,/,水肿与基因和,OS,(,Diehn M 2008),研究组,验证组,侵袭/水肿与基因和OS(Diehn M 2008)研究组验证,8,T1,增强,MR,与相关基因,52,例新发胶母,MR(,分增强与不全增强,2,组,),和预后与,DNA,芯片,(Pope WB 2008),全增强,不,全增强,不增强,T1增强MR与相关基因52例新发胶母MR(分增强与不全增强2,9,增强组中,71,种基因，包括血管生成、水肿有关基因，如,VEGF(2.1,倍，,P.005),，神经穿透素,(NPTX),2,(3,倍，,P.0.29),不,全增强组有,8,种基因,2,倍，如紧密结合蛋白,2,(2.2,倍，,P.0019),，少枝细胞系转录因子,(OLIG),2,(2.4,倍，,P.0.29),，,ASEL,1,(2.7,倍，,P.0.23),。,OS,优于,CE,组,(Pope WB 2008),IE(,实线,):CE,Brevican*,ASCL1*,Decorin*,*,实线基因表达过均值；虚线未过均值,Brerican,短蛋白聚酶,ASCL1,神经母细胞瘤特异转录因子,DCN,核心蛋白聚糖,增强组中71种基因，包括血管生成、水肿有关基因，如VEGF,10,FLAIR,寻找瘤侵袭相关基因,用,TCGA,和,TCIA,及新发,GBM 78,例分研究和验证两组，影像定量分析软件,(3Dslice),分析增强、坏死和侵袭。用,miRWalk,分析基因，,miRNA,。,(Zinn PO 2011),FLAIR,高,(132,021.5mm),和低,(33,271),两组,CE,FLAIR,Fusion,FLAIR寻找瘤侵袭相关基因用TCGA和TCIA及新发GBM,11,发现：高,FLAIR,组中基因上调,4-11,倍,(,研究、验证组,),是,POSTIN,，下调最大是,miR219,，,OS,最差。常见于间充质型胶母。提示，,POSTIN,和,miR219,具侵袭性，促癌细胞从上皮向间充质变，可为新靶向基因,(,用影像基因组学技术发现新基因！,)FLAIR,是,GBM,富含浸润基因和,miRNA,的,MR,表型,(Zinn PO 2011),发现：高FLAIR组中基因上调4-11倍(研究、验证组)是P,12,瘤增强,水肿与,IDHm,MGMT,甲基化,OS,202,例胶母。所有,IDHm,瘤,均不或少增强,，,79%,位额叶。额叶,+,不增,+,瘤体,+,囊变预测,IDHm,准确性,97.5%,，但不能预测,MGMT,。,1p/19qLOH,不发生岛叶肿瘤,(Carrillo JA 2012),瘤增强,水肿与IDHm,MGMT甲基化,OS202例胶,13,IDHm,胶,母的,MR,表征,多中心，,618,胶母，,235LGG,。胶母,IDHm,具下列特点：位额叶、少增强（,P,.075,），少坏死（,P.05,）多少枝成份（,P.005,），多,MGMT,甲基化（,P.005,）,(Lai A 2012),IDHm胶母的MR表征多中心，618胶母，235LGG。胶母,14,肿瘤部位与组学,用概率分析法，对,507,例初发胶母部位与组学等关系。发现：胶母多位脑室四周白质；青年,(55y),多额叶，老年多顶枕；语言区和深部功能结构受累影响切除程度,(Ellingson BM 2013),肿瘤部位与组学用概率分析法，对507例初发胶母部位与组学等关,15,MGMT(+),多位左颞，,MGMT(-),多在右半球，,IDHm,多位左额，,MGMT(+)+IDHmt+,多左额颞，,MGMT(-)+IDHm,无倾向部位,(Ellingson BM 2013),MGMT(+)多位左颞，MGMT(-)多在右半球，IDHm多,16,PTEN,丢失多见额叶，缺乏多见左侧室后部白质,EGFR,扩增和,EGFRvIII,表达多位左颞叶、,EGFR,扩增多在右岛叶、丘脑、颞叶延伸侧室后部,(Ellingson BM 2013),PTEN丢失多见额叶，缺乏多见左侧室后部白质(Ellings,17,肿瘤体积特征与体细胞突变,用,TCGA,和,TCIA,资料,(76,例，分析肿瘤,MR,体积与,TP53,，,RBI,等关系,),(Gutman DA 2015),坏死体积,浸润,瘤体积,肿瘤体积特征与体细胞突变用TCGA和TCIA资料(76例，分,18,相关分析,(11,种影像,),(Gutman DA 2015),相关分析(11种影像)(Gutman DA 2015),19,结果,MR,的病变体积特征能准确预测胶母的药物靶向基因,(Gutman DA 2015),结果MR的病变体积特征能准确预测胶母的药物靶向基因(Gutm,20,VAK,与预后有关基因,TCGA,、,TCIA,资料，用胶母体积,(V),、病人年龄,(A),和,KPS,评分分析相关性。,VAK,分,A,（,0-1,），,B,（,2-3,）两组,(Zinn PO 2012),VAK与预后有关基因TCGA、TCIA资料，用胶母体积(V),21,VAKA,：,OS,，,P53,激活，,MGMT(+),和,25,基因、,miRNA,差别,VAKB,：,OS,，,P53,抑制，,MGMT(-),(Zinn PO 2012),VAKA：OS，P53激活，MGMT(+)和25基因、mi,22,ADC,直方图预测治疗反应、,OS,和机制,“,A,”治疗初发,GBM(59),例与对照,(62),的,MR,，芯片和,IHC(38),(Pope WB 2011),ADC直方图预测治疗反应、OS和机制“A”治疗初发GBM(5,23,低,ADC(1200 10,-6,mm/s),者,PFS,，但,OS,不变；常伴,MGMT,启动子,(+),(Pope WB 2011),低ADC(1200),者,PFS,OS,ECM,表达,(Pope WB 2011),Decorin,Collagen,Collagen 3,A20,B20,C20,高ADC(1200)者PFS OS ECM表达(P,25,rCBV,与胶母分子分型,55,例用,DSC-pMR,分析，与基于基因组分析比较,(Jain R 2013),rCBV与胶母分子分型55例用DSC-pMR分析，与基于基因,26,虽胶母各型中，,CBV,无明显差别，但,rCBV,者比者,2,年,OS,（,P=.019,），,rCBV,有辅助基因标记物预测预后的作用,(Jain R 2013),虽胶母各型中，CBV无明显差别，但rCBV者比者2年OS,27,定量,MR,特征与信号通路,121,例新发胶母,MR,及其信号通路分析，,TCGA,数据验证,(Itakura H 2015),三组中上升或下调分子信号通路中可发现新的治疗靶点，如,C-Kit,（酪氨酸激酶抑制剂）、,VEGF,（,Avastin,）,定量MR特征与信号通路121例新发胶母MR及其信号通路分析，,28,2HG,脑胶质瘤,用,PRESS,和编辑序列检测,2HG,(Choi C 2012),2HG脑胶质瘤用PRESS和编辑序列检测2HG(Choi C,29,多体素,MRS,(Choi C 2012),多体素MRS(Choi C 2012),30,3DMRS,评估疗效,动态,2HG,早期、准确判断,IDHm,的胶质瘤对,(Avastin),治疗反应,（,Andrones OC 2015,）,T2Pre,T2Post,2HG/CrePre,2HG/CrePost,fMRS,*2HG/Cre=0.11,（降低，蓝色），增加（红），不变（绿色）,3DMRS评估疗效动态2HG早期、准确判断IDHm的胶质瘤对,31,多模态,MR,显示,GBM,异质性,比较活检在,T1,增或,T1,增,+T2+rCBV+DW+FA,指导下的差别,结果：,1.,多模态,MR,更好，,2.,以,GBM,常见驱动基因（,EGFR,、,PDGFRA,、,PTEN,、,CDKN2A,、,RB1,、,TP53,）,（,Hu LS 2016,）,试验组（,60,例,）,验证组（,22,例）,多模态MR显示GBM异质性比较活检在T1增或T1增+T2+r,32,MR,瘤坏死、性别与信号通路,用,TCGA,和,TCIA,鉴别（,30,69,）。组织病理资料（,144,224,），,IPA,分析分子基因,女性：与比少坏死（,P=.03,），与大坏死比，少坏死有高,OS,（,P=.01,）。,OS,不受坏死大小影响,（,Colen RR 2015,）,MR瘤坏死、性别与信号通路用TCGA和TCIA鉴别（30,33,女性细胞死亡与,MYC,有关，男则,TP53,（,Colen RR 2015,）,女性细胞死亡与MYC有关，男则TP53（Colen RR 2,34,胶质瘤影像基因组学研究概况,胶质瘤：胶母为主，,WHO III,，,II,少数,影像技术：,MR,为主,(,结构和功能,),，,PET,，,CT,手动,、半或全自动,组,学技术：芯片、,DNA,甲基化、,CGH,、,RNA,测序、,mRNA,、,miRNA,从事者：资