粒细胞集落细胞刺激因子g-csf在冠心病治疗中的应用李占全

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,G-CSF,在冠心病治疗中的应用,辽宁省人民医院,李占全,2021.12.10 哈,集落细胞刺激因子 colony stimulating factor，CSF,CSF是一组在体内外均可选择性刺激造血祖细胞增殖、分化并形成某一谱系细胞集落的细胞因子。包括：,巨噬细胞CSFmacrophage-CSF，M-CSF,粒细胞CSFgranulocyte-CSF，G-CSF,巨噬细胞/粒细胞CSFGM-CSF,干细胞因子stem cell factor,SCF,红细胞生成素erythropoietin,EPO,集落细胞刺激因子 CSF,名称,氨基酸数,受体,产生细胞,功能,GMCSF,127,CD116,巨噬细胞,T细胞,刺激髓样单核细胞（esp树突状细胞）的增殖分化,GCSF,177/174,G-CSFR,成纤维细胞,单核细胞,刺激中性粒细胞的发育和分化,EPO,165,EPoR,肾细胞,肝细胞,刺激红细胞前体细胞的分化成熟,TPO,332,平滑肌细胞,刺激骨髓巨核细胞的分化成熟,重组,CSF,种类,种类,重组细胞,商品名,rHu GM-CSF,大肠杆菌,升白能、特尔立、利百多、吉姆欣,rHu G-CSF,大肠杆菌,惠尔血、,优保津、粒生素、,赛强、,吉粒芬、保力津、洁欣、吉赛欣、特尔津,rHu G-CSF,rHu IL-11,大肠杆菌,CHO,格拉诺赛特,迈格尔、巨和粒,集落刺激因子的临床应用,放化疗引起粒细胞缺乏症,耐受大剂量放化疗、缩短粒缺时间3d,减轻粒缺程度、减少感染和抗生素用量、缩短住,院天数；,化疗结束后2472小时开始用，停用48h方可用下疗程化疗；,用药指征：血液科病人 WBC1500/ul中性粒细胞,800/ul，实体瘤3000/ul,集落刺激因子的临床应用,外周造血干细胞采集发动剂,G-CSF 10g/Kg5d第5d采集,严重再障强烈免疫抑制治疗，粒缺的辅助治疗,AML治疗方案“CAG,以G-CSF预激使Go期AML细胞进入增殖周期，以增加化疗效果,在冠心病AMI中的应用,急性心肌梗死AMI是严重威胁人类健康的心血管疾病，AMI后慢性心力衰竭患者的远期生存率低，预后差。,AMI目前治疗手段包括药物、冠状动脉介入治疗(PCI)、冠状动脉旁路手术(CABG等;但上述手段均难以从根本上恢复心肌细胞数量，改善心脏舒缩功能。,寻求新的治疗急性心肌梗死的 方法成为主要课题,AMI时外周血中的干细胞和干细胞因子增加，提示它们可能参与心肌梗死的自然修复过程。,干细胞移植技术可能成为治疗,心肌缺血坏死的有效措施。,干细胞移植为心肌梗死的治疗开辟了一条崭新的途径,G-CSF对心脏保护作用的机理,促进心肌再生：,发动骨髓干细胞，归巢，分化,瘢痕修复：,增加巨噬细胞数量，促坏死组织吸收，加强基质,金属蛋白酶的表达，减少肉芽瘢痕组织,血管新生：,促进内皮祖细胞的增生和迁移,心脏的直接保护作用：,诱导抗凋亡蛋白bcl-2,bcl-x的表达，抑制心,肌细胞凋亡,原位移植,采用细胞生长因子如G-CSF、GM-CSF等发动骨髓干细胞进入外周血、促进其归巢、分化为心肌组织。有人称之为“自我移植或“原位移植的移植技术。,The use of biomaterials for in situ cardiac tissue engineering is being appreciated as either a stand-alone acellular solution for cardiac repair or a hybrid therapy used in combination with cells or therapeutic agents.,JACC,2006 September 5,FIRSTLINE-AMI,Circulation.2005,11，Ince H(Germany),MAGIC,该,27,名,AMI,患者行,PCI,术后随机分为,3,组,:,PBSCs,冠状动脉内输入,(n=10),单纯,G-CSF,皮下注射,(n=10),对照组,(n=7),Kang HJ,et al.,Lancet 2004,363,751,细胞冠状动脉内输入的患者其负荷运动时间明显增加,;,心肌充盈缺损面积减少,;LVEF,显著性增加,支架内再狭窄的发生率显著地增高,因此提前结束了该研究,FIRSTLINE-AMI,Trial,30名ST段抬高的AMI患者，行急诊PCI开通罪犯血管并且置入支架后,随机将患者分配到细胞治疗组15名和对照组15名。细胞治疗组皮下注射G-CSF10g/kg/d连续6天,Ince H,et al,circulation 2005;112;3097,在心肌梗死后持续一年的时间内，,LVEF,、,WMSI,有显著改善；,没有促进,PCI,术后再狭窄的危险,STEMMI Trial,随机，双盲，抚慰剂对照的前瞻性研究,78名ST段抬高AMI患者，成功罪犯血管再通直接PCI术后，随机分配至G-CSF治疗组和对照组,AMI1-2天后给予 G-CSF10g/kg/d治疗组连续皮下注射6天，或者等量容积的生理盐水对照组皮下注射,血管再通后皮下注射G-CSF发动骨髓干细胞对左心室功能或梗死面积无作用。,Ripa RS,et al.,circulation 2006;113;1983,REVIVAL-2,随机、双盲、抚慰剂对照试验评价G-CSF 治疗心肌梗死后患者,114例ST 段抬高型急性心肌梗死患者，并在病症发作后12小时内行PCI开通梗死相关动脉血管。患者随机分为10 g/kg/d皮下注射G-CSF(治疗组)和生理盐水(对照组)治疗5天。4到 6 个月随访：锝99mECT,MRI和CAG评价,G-CSF 可发动干细胞；不能改善 LVEF 和梗死面积,另外和其他研究比较，G-CSF治疗也不增加再狭窄或严重心脏不良事件的危险。,Zohlnhfer D,et al.,JAMA.2006;295:1003-10,MAGIC CELL-3 DES,82名患者完成了6个月的随访。AMI14天内细胞输入组25名，对照组25名；OMI14天后细胞输入组16名，对照组16名。,与只做PCI比较，G-CSF发动的PBSCs经冠状动脉输入治疗AMI显著性提高LVEF；心肌梗死面积显著减少；,OMI细胞输入组CFR较对照组略有升高,但是益处不显著；,6个月CAG显示DES植入后给予G-CSF和冠状动脉内干细胞输入没有发生显著性再狭窄；与对照组比照管腔丧失率无显著性差异。,Kang HJ,et al.,circulation 2006;114;I-145,临床研究,Li ZQ,et al,Int J Cardiol.2007 Jan 31;115(1):52-6,PBSCs移植,70例 ST段抬高的 AMI：血管再通后随机分为,两组各35例,6 个月超声随访:WMSI、EDV、ESV、LVEF,明显改善,两年随访，疗效同前,根底研究,Orlic D,et al Proc Natl Acad Sci,2001,28;98(18):10344-9(mice),Fukuhara S,et al.Cell Transplant.2004;13(7-8):741-8(mice),Lakomkin VL,et al.Kardiologiia.2005;45(3):64-70(rat),Hasegawa H,et al.J Am Coll Cardiol.2006;47(4):842-9(swine),Werneck JP,et al.Basic Res Cardiol.2006;101(6):494-501(rats),Hasegawa H,et al.Circ J.2006;70(7):942-4(rabbits),Li Y,et al.Eur J Pharmacol.2006 Nov 7;549(1-3):98-106(rats),Lim SY,et al.Int J Cardiol.2007 Jun 12;118(3):304-11(pigs),Ieishi K,et al.J Med Invest.2007;54(1-2):177-83(rats),Brunner S,et al.Exp Hematol.2021;36(6):695-702(mice),Higuchi T,et al.Ann Thorac Surg.2021;85(4):1367-73(rats),根底研究-AMI,Hasegawa H,et al.Circ J.2006;70(7):942-4(rabbits),Higuchi T,et al.Ann Thorac Surg.2021;85(4):1367-73(rats),Brunner S,et al.Exp Hematol.2021;36(6):695-702(mice),Ieishi K,et al.J Med Invest.2007;54(1-2):177-83(rats),Li Y,et al.Eur J Pharmacol.2006 Nov 7;549(1-3):98-106(rats),Werneck JP,et al.Basic Res Cardiol.2006;101(6):494-501(rats),Fukuhara S,et al.Cell Transplant.2004;13(7-8):741-8(mice),Orlic D,et al Proc Natl Acad Sci,2001,28;98(18):10344-9(mice),临床研究,Kang HJ,et al.Lancet.2004;363(9411):751-6(27),Powell TM,Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25(2):296-301(16),Valgimigli M,Eur Heart J.2005;26(18):1838-45 (20),Jrgensen E,Int J Cardiol.2006;28;111(1):174-7 41,Erbs S,Circ Res.2005,14;97(8):756-62(26),Hill JM,J Am Coll Cardiol.2005;46(9):1643-8(16),Sinha S，J Clin Apher.2006 Jul;21(2):116-20 9,Zohlnhfer D,JAMA.2006;295(9):1003-10(114),Suzuki K,et al.Circ J.2006;70(4):430-7(46)AMI,angina,Kang HJ,et al.Circulation.2006 Jul 4;114(1 Suppl):I145-51(96)Ripa RS,et al.Eur Heart J.2006 Aug;27(15):1785-92(16),Kuethe F,et al.Pharmazie.2006;61(11):957-61(10),Wolfram O,Pacing Clin Electrophysiol.2007;30 Sup1:S166-9(8),Ince H,et al.Heart.2021;94(5):610-6(106),Wang Y,et al.Scand Cardiovasc J.2007;41(6):397-404(61),Fan L,et al.Cardiovasc Drugs Ther.2021;22(1):45-54(320),Zohlnhfer D,et al.J Am Coll Cardiol.2021;51(15):1429-37(445),Kang HJ,et al.Heart.2021;94(5):604-9(50),Steinwender C,et al.Clin Cardiol.2021;31(8)