耳聋基因检测与耳聋一级预防final2021完整版课件

*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,耳聋基因检测与耳聋一级预防,final,耳聋基因检测与耳聋一级预防final,数据来自：第二次（,2006,年）全国残疾人抽样调查,中国耳聋人群庞大,耳聋基础,数据来自：第二次（2006年）全国残疾人抽样调查中国耳聋,2,先天性听力障碍发病率：,1-3,全国每年新增耳聋患儿：,2-6,万,先天性听力障碍发病率高,每,10000,新生儿中先天性,出生缺陷的发生率,耳聋基础,先天性听力障碍发病率：1-3先天性听力障碍发病率高每,3,导致严重后果：语言障碍（十聋九哑）,目前无有效治疗方法，主要依赖助听器与人工耳蜗植入等辅助手段,影响终生：家庭社会负担沉重,每个听障患儿增加社会成本约,20-50,万元,先天性听力障碍危害性高,耳聋基础,导致严重后果：语言障碍（十聋九哑）先天性听力障碍危害性高耳,4,效果依赖早期发现、早期诊治和防控,助听器验配,人工耳蜗植入,先天性听力障碍高度可干预性,言语康复训练,耳聋基础,效果依赖早期发现、早期诊治和防控 助听器验配 人,5,先天性耳聋防治思路,东部地区,中部地区,西部地区,UNHS,及干预网络,的建立与实施,聋病基因孕前产前筛查,降低出生率,高危因素筛查及干预,模式的建立与实施,关口前移,重心下移,重心下移,偏远地区,重心下移,儿童保健网络,筛查及干预,耳聋基础,先天性耳聋防治思路东部地区中部地区西部地区UNHS及干预网络,6,耳聋的病因复杂：,遗传性病因占主要部分,明确的遗传因素为耳聋的预防创造条件,耳聋基础,耳聋的病因复杂：明确的遗传因素为耳聋的预防创造条件耳聋基础,7,非综合征性耳聋基因,60,个,显性,30,个,隐性,50,个,线粒体,2,个,X-,连锁,4,个,综合征性耳聋基因,40,个,遗传性耳聋具高度遗传异质性,Hereditary hearing loss Homepage,耳聋基础,非综合征性耳聋基因60个遗传性耳聋具高度遗传异质性He,8,常见耳聋基因少，占遗传因素多,Journal of translational medicine:GJB2 mutation spectrum in 2063 Chinese patients with non-syndromic hearing impairment,American journal of medical genetics:Molecular etiology of hearing impairment associated with non-syndromic enlarged vestibular aqueduct in East China.,American journal of human genetics:Maternally inherited aminoglycoside-induced and nonsyndromic deafness is associated with the novel C1494T mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in a large Chinese family.,针对常见耳聋基因的一级预防具有高度可行性,常见耳聋基因占遗传性耳聋,50%,以上，药物性耳聋,40%,以上,GJB2,（,40%-50%,）,SLC26A4,（,15%-20%,）,线粒体基因（,40%,以上药物性耳聋）,常见耳聋基因检测,常见耳聋基因少，占遗传因素多Journal of tran,9,基因检测与婚育指导,产前诊断,常见耳聋基因筛查,常见耳聋基因检测,基因检测与婚育指导产前诊断常见耳聋基因筛查常见耳聋基因检测,10,聋病基因筛查在北京、上海等重点城市已得到初步开展，筛查技术成熟,GJB2,SLC26A4,线粒体,DNA,突变热点,常见耳聋基因筛查,常见聋病基因筛查使先天性听力障碍的预防成为可能,常见耳聋基因检测,聋病基因筛查在北京、上海等重点城市已得到初步开展，筛查技术成,11,耳聋基因筛查与预防模式,高危筛查模式,目标：高危人群（耳聋人群及其亲属等）,筛查手段：全序列测定为主（,GJB2,、,SLC26A4,和,MT-RNR1,）,筛查时间：孕前、婚前、恋前,普遍筛查模式,目标：正常听力人群,筛查手段：快速筛查为主，序列测定为辅,(GJB2,、,SLC26A4,和,MT-RNR1,三大基因的热点突变,),筛查时间：孕前或孕早期,常见耳聋基因检测,耳聋基因筛查与预防模式高危筛查模式常见耳聋基因检测,12,耳聋基因高危筛查,试点及合作单位：上海市长宁区残联会员,常见耳聋基因检测,耳聋基因高危筛查试点及合作单位：上海市长宁区残联会员常见耳聋,13,GJB2,双等位基因突变（,29.5%,）,SLC26A4,双等位基因突变（,14.1%,）,线粒体基因突变（,6.0%,）,原因不明：（,50.3%),常见耳聋基因突变检出比例：,49.7%,耳聋基因高危筛查,N200,例,常见耳聋基因检测,GJB2双等位基因突变（29.5%）SLC26A4双等位基因,14,耳聋基因高危筛查,优缺点分析,常见耳聋基因检测,耳聋基因高危筛查优缺点分析常见耳聋基因检测,15,耳聋基因普遍筛查,育龄或孕早期女性,隐性基因突变携带者,配偶基因芯片筛查,耳聋基因芯片筛查,夫妇双方均为同证基因突变携带者,线粒体,A1555G,突变,产前基因诊断,遗传咨询,药物性耳聋遗传咨询,常见耳聋基因检测,耳聋基因普遍筛查育龄或孕早期女性隐性基因突变携带者配偶基因芯,16,有效检测样本（怀孕早期孕妇）：,3056,例,孕妇中携带耳聋基因突变,160,例，占总样本的,5.23,%,。,携带者自身均听力正常，,157,例无家族史，,3,例,MT,突变孕妇家族多人有药物性聋病史。,MT,突变,7,例，对母系成员进行,氨基糖苷类抗生素,药物预警，以避免药物性耳聋,全序列检测非,MT,突变的阳性孕妇配偶,124,例，,13,家庭具隐性遗传性耳聋生育风险，,5,例进行了产前诊断，,1,例胎儿为,p.V37I/c.235delC,复合,杂合,，其余为突变携带或野生型,。,耳聋基因普遍筛查,常见耳聋基因检测,有效检测样本（怀孕早期孕妇）：3056例耳聋基因普遍筛查常见,17,耳聋基因普遍筛查,优缺点分析,常见耳聋基因检测,耳聋基因普遍筛查优缺点分析常见耳聋基因检测,18,A,a,A,a,AA,父母正常，孩子耳聋,“隐性遗传”,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,？,孕早期羊水穿刺,产前基因诊断,AA,(25%),A,a(50%),aa(25%),产前基因诊断可有效预防隐性遗传性耳聋的再生育风险,耳聋遗传咨询,Aa Aa AA父母正常，,19,父母耳聋，孩子个个耳聋,同证婚配：后代,100%,会耳聋,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,聋人婚前进行耳聋基因检查，可避免同证婚配的出现,AA,AA,AA,AA,AA,耳聋遗传咨询,父母耳聋，孩子个个耳聋同证婚配：后代100%会耳聋耳聋基因诊,20,AA,;bb aa;,BB,父母耳聋，孩子正常,A,a;,B,b,“多基因遗传”,?,携带不同隐性耳聋基因突变的聋人夫妇可生育正常听力的孩子,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,耳聋遗传咨询,AA;bb aa;BB 父母耳聋，孩子正常A,21,？,B,b,正常人群中耳聋基因突变携带率,(,B,b),为,5%,耳聋基因诊断可为遗传性耳聋高危人群提供生育风险评估及预防,BB,B,b,B,b,B,b,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,耳聋遗传咨询,？Bb正常人群中耳聋基因突变携带率(Bb)为5%耳聋基因诊断,22,C,C,“线粒体基因母系遗传”,?,携带线粒体耳聋基因突变的人群通过指导可避免药物性耳聋的发生,耳聋基因诊断与遗传咨询实例,耳聋遗传咨询,C C“,23,耳聋基因遗传咨询与诊断,了解病因，帮助确诊,预防下一代聋病的发生,预防亲属或下一代药物性耳聋的可能,耳聋遗传咨询,耳聋基因遗传咨询与诊断 了解病因，帮助确诊耳聋遗传咨询,24,罕见已知耳聋基因检测,非常见耳聋基因致病患者的分子病因,罕见已知耳聋基因致病？,罕见已知耳聋基因众多，如何检测？,罕见耳聋基因检测,罕见已知耳聋基因检测 非常见耳聋基因致病患者的分子病因罕见耳,25,本研究所检测的,79,个耳聋基因,常见的耳聋致病基因：,Sanger,测序,罕见耳聋基因检测：定向捕获二代测序,可行性分析：,OtoSCOPE,芯片,（,54,个已知耳聋基因，,2010,年，,University of Iowa,）,79,个已知耳聋基因的二代测序（本研究）,2010,年二代测序首次应用于已知耳聋基因检测,适宜的检测技术,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,本研究所检测的79个耳聋基因常见的耳聋致病基因：Sanger,26,总样本量：,183,例,经济高效的检测方案,检测方案（二步法）,第一步：常见耳聋基因,Sanger,测序（所有样本）,第二步：,79,个耳聋基因二代测序（排除常见耳聋基因致病样本）,二步法优点：节约二代测序样本数量,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,总样本量：183例经济高效的检测方案检测方案（二步法）二步法,27,79,个已知耳聋基因病因构成图,常见耳聋基因突变：,35.5%,GJB2:19.7%,SLC26A4,：,12.0%,MT-RNR1:3.8%,罕见耳聋基因突变：,15.8%,罕见已知耳聋基因病因构成：,15.8%,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,79个已知耳聋基因病因构成图常见耳聋基因突变：35.5%罕见,28,罕见耳聋基因的异质性强,罕见基因突变分布图,致病突变广泛分布于,15,个基因中,Novel mutation 91.8%(45/49),Reported mutation:8.2%,（,4/49),新发突变占绝大多数,致病突变是否报道分布图,Orphanet Journal of Rare Diseases,2013,8:85,罕见已知耳聋基因检测,罕见耳聋基因检测,罕见耳聋基因的异质性强罕见基因突变分布图致病突变广泛分布于1,29,新耳聋基因克隆与发现,所有已知耳聋基因检测后都为阴性,新耳聋基因致病？,已知耳聋基因非编码区致病？,已知耳聋基因大片段缺失？,新耳聋基因克隆,新耳聋基因克隆与发现 所有已知耳聋基因检测后都为阴性新耳聋基,30,遗传性耳聋家系连锁分析,遗传标记,基因型分离,表型分离,基因型,-,表型共分离,耳聋基因的定位克隆,新耳聋基因克隆,遗传性耳聋家系连锁分析遗传标记基因型分离表型分离基因型-表型,31,外显子捕获,/,二代测序,二代测序,耳聋基因定向外显子捕获,/,测序平台,排除已知耳聋基因,增加克隆新耳聋基因的把握,新耳聋基因克隆,外显子捕获/二代测序 二代测序耳聋基因定向外显子捕获/,32,Genome-Wide Linkage Analysis,Performed in 9 affected and 9 unaffected(35 yrs),新耳聋基因克隆,Genome-Wide Linkage AnalysisPe,33,候选区域,新耳聋基因克隆,候选区域新耳聋基因克隆,34,Genome-Wide Linkage Analysis,9 affected and 8 unaffected,Illumina OmniZhongHua BeadChip(900,015 SNPs),Chr16p13,kgp1005458-kgp2546988(2.1 Mb),Maxium LOD=3.8,Overlapped with DFNB86 interval,新耳聋基因克隆,Genome-Wide Linkage Analysis9,35,Whole Exome Sequencing,