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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,N,ational,S,troke,R,esearch,I,nstitute,指任何拮抗、阻断或减缓导致不可逆缺血损伤的有害生化或分子事件过程的单个策略或联合策略。,神经保护定义,指任何拮抗、阻断或减缓导致不可逆缺血损伤的有害,低温保护技术,药物脑保护作用,神经干细胞技术,神经芯片技术,神经保护的策略,保护机理:,阻断神经细胞损害因子,(Calcium,、,Glutamate,、,Free radicals etc),增加神经细胞保护因子,(NGFs,、,GM1,、,Mg etc),调节信使转递,调节基因和蛋白质表达(,Nogo etc),低温保护技术神经保护的策略 保护机理:,The Ischaemic Cascade,Vessel occlusion,ISCHAEMIA,Endogenous,thrombolysis,Free radicals,Glu,NMDA,Voltage,gated,Ca entry,Apoptosis,CELL,DEATH,Inflammatory,response,No Reflow,The Ischaemic CascadeVessel oc,The ischaemic cascade,Vessel occlusion,ISCHAEMIA,Endogenous,thrombolysis,Free radicals,Glu,NMDA,Voltage,gated,Ca entry,Apoptosis,CELL,DEATH,Inflammatory,response,No Reflow,The ischaemic cascadeVessel oc,神经保护剂作用种类,对抗、阻断或减少缺血产生的细胞效应,兴奋性氨基酸:谷氨酸盐,钙跨膜内流,自由基,凋亡,炎性,反应,膜损伤,神经保护剂作用种类 对抗、阻断或减少缺血产生的细胞效应,兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸受体激活引起的神经元死亡,级联反应都,以兴奋性毒性,开始,发生时间极短(数分钟至数小时)治疗比较困难,兴奋性毒性,兴奋性毒性是指因兴奋性氨基酸受体激活引起的神经元死亡级联反应,梗死周围去极化,(,periinfarct depolarization,PID,),缺血灶中心触发去极化,,以不规律间歇扩散到梗死周围区,,使梗死中心扩展到半暗区,时间窗:,0h-12h(?),梗死周围去极化(periinfarct depolariz,炎症,炎症,是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的,氧自由基和其它介质,导致细胞因子和致炎症酶原产生的结果,时间窗:,6h-24h(?),炎症炎症是由级联反应大量细胞毒性成分诱导的氧自由基和其它介,程序性细胞死亡,(,programmed cell death,PCD,),PCD,是脑缺血触发的另一类型细胞死亡,其中包括凋亡(,apoptosis,),时间窗:数天,-,数周,程序性细胞死亡(programmed cell death,钙通道阻滞剂,尼莫地平,在动物模型中有神经保护作用,但大量临床试验的确切疗效有不同意见,国外,期临床试验无效,且因低血压而中止试验,以前认为缺血后,6-12h,应用有效,,12-qqqqqqZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZZ48h,无效,,48h,后效果更差,目前认为不确切,钙通道阻滞剂尼莫地平在动物模型中有神经保护作用,但大量临床试,钠离子通道阻滞剂,阻断电压依赖性钠通道,,抑制,EAAs,释放,拉莫三嗪,(,Lamotigine,)、拉莫三嗪衍生物(,BW619C89,、,BW1003C87,),卡马西平,,动物实验有效,钠离子通道阻滞剂阻断电压依赖性钠通道,抑制EAAs释放,钾通道开放剂,目前已上市的,K,ATP,开放剂多属大分子化合物,不易透过,BBB,进入中枢神经系统。,BMS-204352,正在进行,期临床试验。,钾通道开放剂目前已上市的KATP开放剂多属大分子化合物,不易,Glu,受体拮抗剂,EAAs,受体,包括:,NMDA,受体,AMPA,受体,KA,受体,亲代谢谷氨酸受体,L-AP4,受体,以前二者与脑缺血关系最为密切,Glu受体拮抗剂 EAAs受体包括:,罗吡唑,(,Lubeluzole,),是一种新型的,神经保护剂,,为化学合成的苯噻唑衍生物。动物实验和初步临床应用疗效令人鼓舞。,抑制,Glu,的释放,阻断,Glu,诱导,NO,活性的通路和拮抗钙离子,等作用,干预急性缺血后级联反应的多个步骤,,保护缺血半暗带的神经元,促进脑细胞的存活,。,罗吡唑(Lubeluzole)是一种新型的神经保护剂,为化学,NMDA,受体亚型拮抗剂,*NPS 1506,动物实验有,神经保护,作用,治疗剂量无其它非竞争性,NMDA,受体亚型阻滞剂的副作用,已完成,期临床试验,NMDA受体亚型拮抗剂*NPS 1506,*CP 101,,,606,(,ceresine,),动物实验:可降低血清、脑脊液乳酸浓度,,延迟细胞毒性水肿出现,减少梗塞体积,期临床试验对,闭塞性卒中,有效,对健康成人和重症卒中患者均具良好耐受性,为,目前评价最高的神经保护药物,NMDA,受体亚型拮抗剂,*CP 101,606(ceresine)NMDA受体亚型拮,选择性,AMPA,受体拮抗剂,PNQX,动物实验可减少梗死体积,相对不溶于水而有肾脏毒性,第二代药物水溶性很好,正在进行,期临床试验,选择性AMPA受体拮抗剂PNQX动物实验可减少梗死体积,镁剂,镁对缺血性脑损伤的保护作用,在动物体外和体内实验中已得到很好的证实。一个大规模多中心国际性,MgSO,4,治疗卒中试验,正在进行。,镁剂 镁对缺血性脑损伤的保护作用在动物体外和体内,镁对神经保护作用的可能机制是:,阻滞,EAAs,介导的,Ca,2+,内流,;,通过,血管介质(,5-HT,,,PGD2a,)抗血管痉挛、舒张脑循环、增加缺血局部的脑血流量,;,竞争磷脂离子连接位点,抑制脂质过氧化;,抑制缺血神经元的去极化,;,稳定血小板膜,抑制血小板聚集,。,(,由于镁具有良好的神经保护作用,且价格便宜,来源广,副作用少,故将成为临床上应用的重要神经保护剂,。),镁剂,镁对神经保护作用的可能机制是:镁剂,GABA,受体激动剂,氨基丁酸(,GABA,),是哺乳动物内主要的抑制性神经递质,引起,跨突触后膜的氯离子内流的增加和超级化,,而这些作用可抗衡谷氨酸的生理和毒性作用,,GABA,A,受体激动剂,氯美噻唑,(,clomethiazole,)已在各种动物模型中显示出神经保护作用,可减少梗塞体积。,目前正在进行对广泛性缺血性损伤病人,期临床试验。,GABA受体激动剂 氨基丁酸(GABA)是哺乳动物内主,蛋白生长因子,碱性成纤维细胞生长因子 (,bFGF,),神经营养素(,NTs,包括,NGF,,,BDNF,NT-3,,,NT-4/5,),转化生长因子,-(TGF-,),胰岛素样生长因子,-1,(,IGF-1,)。,目前临床试验为阴性结果。,Neuropharmacol(2008)1,-,27,蛋白生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF),神经节苷脂类药物,神经节苷脂,GM1,(单唾液酸四已糖神经节苷脂,)是目前研究较为成熟的一种药物,也是最重要的神经节苷脂之一。对动物缺血模型研究有效,临床研究结果不一致。,神经节苷脂类药物 神经节苷脂GM1(单唾液酸四已糖神经,抗炎剂,嗜中性粒细胞抑制因子(,NIF,),正在进行,期临床试验,COX2,选择性抑制剂,NS-389,、,SC-58128,,在动物实验中已显示出良好的神经保护作用。,美满霉素,(,minocycline,)是一种具有抗炎作用的抗生素,在大鼠中风模型中缺血后,4,小时使用,minocycline,可减少皮质梗塞体积,63%,。另外如四环素(,tetracycline,)和强力霉素(,doxycycline,)在动物实验中也证实对缺血后神经元有保护作用,抗炎剂嗜中性粒细胞抑制因子(NIF),正在进行期临床试验美,Enlimomab,(恩莫单抗)细胞间黏附分子,-1,拮抗剂,(,增加死亡和不好的预后,),Neutrophil inhibitory factor(,中性粒细胞抑制因子),(,安全,但是无效,),Trafermin(basic fibroblast growth factor),(,结果不一致,),红细胞生成素、,-,干扰素、腺苷,A1,受体激动剂、,NO,合成酶抑制剂,(阴性),抗炎剂,Enlimomab(恩莫单抗)细胞间黏附分子-1 拮抗剂,Piracetam(,脑复康),可能有效,可能增加死亡率,Piracetam(脑复康)可能有效,细胞膜稳定剂:,胞二磷胆碱,(,citicoline,),促进细胞膜的合成,,稳定细胞膜,减少膜崩解和自由基生成,增强细胞的胆碱储备,可,减少中风模型的梗塞体积,促进功能恢复,期临床试验证明安全但无效,最近报道,每天,2000mg,剂量有效,细胞膜稳定剂:胞二磷胆碱(citicoline)促进细胞膜,选择性,nNOS,抑制剂,7-,硝基吲唑,(,7-nitroindazole,),不影响血管反应性,在大鼠中风模型中可以降低大约,70%,的皮质梗塞体积,选择性nNOS抑制剂7-硝基吲唑(7-nitroindazo,选择性,iNOS,抑制剂,氨基胍,(,aminoguanidine,),在大鼠中风模型中缺血后给予本品,可以减轻缺血性脑损害,并有助于神经功能恢复,延迟,24,h,治疗仍有保护作用,临床应用前景令人关注,选择性iNOS抑制剂氨基胍(aminoguanidine),蛋白酶抑制剂,动物实验中已证实,caspase,抑制剂,zDEVD-fmk,和,zVAD-fmk,可降低,caspase,活性并保护缺血神经元。,在大鼠缺血后,6,小时才应用,calpain,抑制剂,MDL28170,还可以降低梗塞体积。国外已有人用重组,DNA,技术构建人类,calpain,,拟在此基础上研制出安全有效的,calpain,抑制剂。,蛋白酶抑制剂动物实验中已证实caspase抑制剂zDEVD-,自由基清除剂,缺血缺氧导致脑组织发生一系列还原反应,其中,脂质产生的氧自由基是再灌注脑损害的重要因素,。有关研究显示,应用,抗氧化剂(,BN80933,)能够有效地抑制,NOS,和脂质过氧化。,目前临床上常见,自由基清除剂为依达拉奉和,Probucol,。另外,,超氧化物歧化酶、维生素,E
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