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单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,6/8/2017,#,天冬酰胺,酶用于急性淋巴细胞性,白血病的治疗,组员：,傅祥 李坚 张,子,谦 苏,志,有,天冬酰胺酶用于急性淋巴细胞性组员：傅祥 李坚 张子谦 苏志有,1,一、,研究背景,二、,临床药物,Asparec,三、,总结与展望,一、研究背景二、临床药物Asparec三、总结与展望,2,研究背景,一、,急性淋巴细胞白血病,（,ALL,）,儿童期最常见的癌症形式,，,美国,每年约诊断有,2900,名,20,岁以下的患者,最可治愈的癌症之一,，,治疗儿童的缓解率超过,95,一种起源于,B,系或,T,系淋巴祖细胞的肿瘤性疾病,研究背景一、急性淋巴细胞白血病（ALL）儿童期最常见的癌症形,3,二、,天冬氨酸,酶,一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物调控作用,活性中心由两个催化性天冬氨酸残基组成,天冬酰胺,酶将,L-,天冬酰胺,分解,，,癌细胞,突变无法合成天冬酰胺，,但,又需要大量的氨基酸进行代谢与增值，,从而,抑制肿瘤生长。,研究背景,二、天冬氨酸酶一类重要的蛋白水解酶，参与机体的新陈代谢及生物,4,1,、大肠杆菌来源的天冬酰胺酶,EC-ASNase,及其,PEG,修饰产物,PEG-EC-ASNase,，先作为临床一线用药。,2,、,天然,欧文氏菌来源,的,天冬酰胺酶,ASNase,（,n-crisantaspase,）,3,、,Sepctrila,德国的,Medac GmbH,公司,研发的,重组天冬酰胺酶,2016,年,1,月获,EMA,（欧洲药品管理局）批准上市,治疗,对象：,出生到,18,岁,的,婴儿和儿童,问题,：,临床数据表明使用,这两种药物,的,患者,至少,有,17%,会发生超敏反应,研究背景,三,、治疗药物,急性淋巴细胞白血病,（,ALL,）治疗,的二线,药物,，在大肠杆菌来源的酶出现过敏反应时使用,1、大肠杆菌来源的天冬酰胺酶EC-ASNase及其PEG修饰,5,临床,药物,Asparec,Asparec,Alize EUSA pharma,和爵士合作开发,新型聚乙二醇化重组欧文氏菌,L-,天冬酰胺,酶,（,PEG-r-crisantaspase,）,目前正在进行临床三期试验,临床药物AsparecAsparecAlize EUSA,6,临床,药物,Asparec,制备过程,编码枯草芽孢杆菌,ENX,信号肽,欧文氏菌,ASNase,的序列,接入,导入,大肠杆菌,BL21,菌株中,得到,表达载体转化的工程化菌,表达,重组,蛋白,（,r-crisantaspase,）,发酵至合适的细胞块后,IPTG,诱导,提取,纯化,r-crisantaspase,PEG,修饰,PEG-r-crisantaspase,临床药物Asparec制备过程编码枯草芽孢杆菌ENX信号肽,7,药理学研究,5U,/Kg,的,PEG-r-crisantaspase,相当,于,250U,/Kg,的,n-crisantaspase,（,50,倍,）,治疗效果,：,药理学研究5U/Kg的PEG-r-crisantaspa,8,免疫原性研究,结论：,聚,乙二醇化能有效降低了天冬氨酸酶的免疫原性,免疫原性研究结论：聚乙二醇化能有效降低了天冬氨酸酶的免疫原性,9,体外细胞毒性,不同,敏感细胞系,：,PEG,修饰的天冬氨酸,酶表现,出,更,高,的,活性,体外细胞毒性不同敏感细胞系：PEG修饰的天冬氨酸酶表现出更,10,PEG-r-crisantaspase,体外水解,Asn,和,Gln,实验,Gln,的水解,能力,：,欧文,氏菌来源的,ASNase,显著,强,于,EC-ASNase,PEG-r-crisantaspase体外水解Asn和Gln,11,结论：,Gln,消耗,可,增强,ASNase,对癌细胞,的毒性,作用,解释了细胞毒实验,PEG,修饰的天冬氨酸,酶,活性更高,结论：Gln消耗可增强ASNase对癌细胞的毒性作用,12,PEG-r-crisantaspase,对白血病小鼠的抗白血病作用,结论：,PEG-r-crisantaspase,能增加分解,Asn,，,控制白细胞的发展，提高小鼠存活时间,PEG-r-crisantaspase对白血病小鼠的抗白血病,13,总结展望,ASNase,是治疗,ALL,中不可或缺的药物,1,、,天然欧文氏菌来源的,ASNase,（,n-crisantaspase,）,2,、,Sepctrila,2016,年,1,月获,EMA,（欧洲药品管理局）批准上市,ALL,治疗的二线药物,存在问题,临床药物,PEG-r-crisantaspase,1,、,保留,了,65,的原始,r-crisantaspase,活性,1,、,免疫原性,问题易产生超敏反应,2,、天冬酰胺酶,ASNase,的沉默失活,2,、,通过,体外体内实验都证明了其良好的治疗作用,3,、几乎无免疫原性，不易产生超敏反应,总结展望ASNase是治疗ALL中不可或缺的药物1、天然欧文,14,参考文献,1 Chien W W,Allas S,Rachinel N,et al.Pharmacology,immunogenicity,and efficacy of a novel pegylated recombinant Erwinia chrysanthemi-derived L-asparaginaseJ.Investigational new drugs,2014,32(5):795-805.,2 Figueiredo L,Cole P D,Drachtman R A.Asparaginase Erwinia chrysanthemi as a component of a multi-agent chemotherapeutic regimen for the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia who have developed hypersensitivity to E.coli-derived asparaginaseJ.Expert review of hematology,2016,9(3):227-234.,3 van der Sluis I M,Vrooman L M,Pieters R,et al.Consensus expert recommendations for identification and management of asparaginase hypersensitivity and silent inactivationJ.haematologica,2016,101(3):279-285,.,4 Lopes A M,Oliveira-Nascimento L,Ribeiro A,et al.Therapeutic l-asparaginase:upstream,downstream and beyondJ.Critical reviews in biotechnology,2017,37(1):82-99,.,参考文献1 Chien W W,Allas S,Ra,15,参考文献,5 Kumar K,Kaur J,Walia S,et al.L-asparaginase:an effective agent in the treatment of acute lymphoblastic leukemiaJ.2014.,6 Andrade A F,Borges K S,Silveira V S.Update on the use of L-asparaginase in infants and adolescent patients with acute lymphoblastic leukemiaJ.Clinical Medicine Insights.Oncology,2014,8:95.,7 Hijiya N,van der Sluis I M.Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemiaJ.Leukemia&lymphoma,2016,57(4):748-757.,8https:/, Kumar K,Kaur J,Walia,16,谢谢大家！,谢谢大家！,17,
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